Кантроль Парфянскай імперыі над Месапатаміяй, ключавым рэгіёнам старажытнага Блізкага Усходу, пачаўся ў сярэдзіне II стагоддзя да н.э. з заваяваннямі Парфіі Мітрыдатам I.Гэты перыяд адзначыў значны зрух у палітычным і культурным ландшафце Месапатаміі, пераход ад эліністычнага да парфянскага ўплыву.Мітрыдату I, які кіраваў у 171-138 гадах да н. э., прыпісваюць пашырэнне парфянскай тэрыторыі ў Месапатамію.Ён захапіў Селеўкію ў 141 г. да н. э., што стала ключавым момантам, які азначыў заняпад улады Селеўкідаў і ўзмацненне дамінавання парфян у рэгіёне.Гэтая перамога была больш чым ваенным поспехам;ён адлюстроўваў змену балансу сіл ад грэкаў да парфян на Блізкім Усходзе.Пад уладай парфян Месапатамія стала важным рэгіёнам для гандлю і культурнага абмену.Парфянская імперыя, вядомая сваёй талерантнасцю і культурнай разнастайнасцю, дазваляла розным рэлігіям і культурам квітнець ў сваіх межах.Месапатамія з яе багатай гісторыяй і стратэгічным размяшчэннем адыграла значную ролю ў гэтым культурным плавільным катле.У Месапатаміі пад уладай Парфян назіралася зліццё грэчаскіх і персідскіх культурных элементаў, відавочнае ў мастацтве, архітэктуры і чаканцы манет.Гэты культурны сінтэз быў сведчаннем здольнасці Парфянскай імперыі інтэграваць розныя ўплывы, захоўваючы пры гэтым сваю самабытнасць.У пачатку II стагоддзя н. э. рымскі імператар Траян узначаліў уварванне ў Парфію, паспяхова заваяваўшы Месапатамію і ператварыўшы яе ў правінцыю Рымскай імперыі.Аднак гэты рымскі кантроль быў нядоўгім, бо пераемнік Траяна Адрыян неўзабаве вярнуў Месапатамію парфянам.У гэты перыяд хрысціянства пачало распаўсюджвацца ў Месапатаміі, дасягнуўшы гэтага рэгіёну ў 1 стагоддзі нашай эры.Рымская Сірыя, у прыватнасці, стала цэнтрам хрысціянства ўсходняга абраду і сірыйскай літаратурнай традыцыі, што сведчыць аб значных зрухах у рэлігійным ландшафце рэгіёна.Між тым, традыцыйныя шумера-акадскія рэлігійныя практыкі пачалі знікаць, адзначаючы канец эпохі.Выкарыстанне клінапісу, старажытнай сістэмы пісьма, таксама прыйшло ў заняпад.Нягледзячы на ​​гэтыя культурныя зрухі, асірыйскі нацыянальны бог Ашур працягваў ушаноўвацца ў сваім родным горадзе з храмамі, прысвечанымі яму аж да 4-га стагоддзя нашай эры.^[45] Гэта сведчыць аб працяглай пашане да некаторых аспектаў старажытных рэлігійных традыцый рэгіёну на фоне ўзнікнення новых сістэм вераванняў.