In 331 vC het die Persiese Ryk onder Alexander van Masedonië geval en deel geword van die Hellenistiese wêreld onder die Seleucidiese Ryk .Babilon se betekenis het afgeneem met die vestiging van Seleucia aan die Tigris as die nuwe Seleucid-hoofstad.Die Seleukiede Ryk het op sy hoogtepunt van die Egeïese See tot Indië uitgebrei, wat 'n belangrike sentrum vir Hellenistiese kultuur beliggaam het.Hierdie era is gekenmerk deur die oorheersing van Griekse gebruike en 'n politieke elite van Griekse oorsprong, veral in stedelike gebiede.^[44] Die Griekse elite in die stede is deur immigrante uit Griekeland versterk.^[44] Teen die middel van die 2de eeu vC het die Parthiërs , onder Mithridates I van Parthia, baie van die ryk se oostelike gebiede verower.