У 331 році до нашої ери Перська імперія впала під владу Олександра Македонського і стала частиною елліністичного світу під імперією Селевкідів .Значення Вавилона впало з заснуванням Селевкії на Тигрі як нової столиці Селевкідів.Імперія Селевкідів на своєму піку простягалася від Егейського моря до Індії, втілюючи значний центр елліністичної культури.Ця епоха була відзначена домінуванням грецьких звичаїв і політичної еліти грецького походження, особливо в містах.^[44] Грецька еліта в містах була підкріплена іммігрантами з Греції.^[44] До середини 2 століття до н. е. парфяни під керівництвом Мітрідата I з Парфії завоювали більшу частину східних територій імперії.