Ang ama ni Suleiman ay ginawa ang digmaan sa Persia bilang isang mataas na priyoridad.Sa una, inilipat ni Suleiman ang atensyon sa Europa at kuntento na sakupin ang Persia, na pinagkakaabalahan ng sarili nitong mga kaaway sa silangan nito.Matapos patatagin ni Suleiman ang kanyang mga hangganan sa Europa, ibinaling niya ngayon ang kanyang atensyon sa Persia, ang base para sa karibal na pangkat ng Islam ng Shi'a.Ang dinastiyang Safavid ay naging pangunahing kaaway pagkatapos ng dalawang yugto.Ang digmaan ay pinalitaw ng mga alitan sa teritoryo sa pagitan ng dalawang imperyo, lalo na noong nagpasya ang Bey ng Bitlis na ilagay ang kanyang sarili sa ilalim ng proteksyon ng Persia.Gayundin, pinatay ni Tahmasp ang gobernador ng Baghdad, isang karamay ni Suleiman, na pinaslang.Sa larangang diplomatiko, ang mga Safavid ay nakipag-usap sa mga Habsburg para sa pagbuo ng isang alyansa ng Habsburg-Persian na sasalakay sa Imperyong Ottoman sa dalawang larangan.