Sa pagitan ng 1258 at 1291, ang rehiyon ay nahaharap sa kaguluhan bilang hangganan sa pagitan ng mga mananakop na Mongol , paminsan-minsan ay kaalyado ng mga Krusada , at ang mgaMamluk ngEhipto .Ang salungatan na ito ay humantong sa makabuluhang pagbawas ng populasyon at kahirapan sa ekonomiya.Ang mga Mamluk ay karamihan ay nagmula sa Turko, at binili bilang mga bata at pagkatapos ay sinanay sa pakikidigma.Sila ay lubos na pinahahalagahan na mga mandirigma, na nagbigay sa mga pinuno ng kalayaan ng katutubong aristokrasya.Sa Egypt ay nakontrol nila ang kaharian kasunod ng isang nabigong pagsalakay ng mga Krusada (Ikapitong Krusada).Kinuha ng mga Mamluk ang kontrol sa Egypt at pinalawak ang kanilang pamamahala sa Palestine.Ang unang Mamluk Sultan, Qutuz, ay tinalo ang mga Mongol sa Labanan ng Ain Jalut, ngunit pinaslang ni Baibars, na humalili sa kanya at inalis ang karamihan sa mga outpost ng Crusader.Pinamunuan ng mga Mamluk ang Palestine hanggang 1516, hinggil dito bilang bahagi ng Syria.Sa Hebron, ang mga Hudyo ay nahaharap sa mga paghihigpit sa Kuweba ng mga Patriarch, isang mahalagang lugar sa Hudaismo, isang limitasyon na nagpatuloy hanggang sa Anim na Araw na Digmaan.^[146]Nakuha ni Al-Ashraf Khalil, isang sultan ng Mamluk, ang huling kuta ng Crusader noong 1291. Ang mga Mamluk, na nagpapatuloy sa mga patakaran ng Ayyubid, ay madiskarteng winasak ang mga baybaying rehiyon mula Tire hanggang Gaza upang maiwasan ang mga potensyal na pag-atake sa dagat ng Crusader.Ang pagkawasak na ito ay humantong sa pangmatagalang depopulasyon at pagbaba ng ekonomiya sa mga lugar na ito.^[147]Ang pamayanan ng mga Hudyo sa Palestine ay nakakita ng pagbabagong-lakas sa pagdagsa ng mga Sephardic na Hudyo kasunod ng kanilang pagpapatalsik mula saEspanya noong 1492 at pag-uusig sa Portugal noong 1497. Sa ilalim ng pamamahala ng Mamluk at kalaunan ng Ottoman , ang mga Sephardic na Hudyo na ito ay higit na nanirahan sa mga lunsod o bayan tulad ng Safed at Jerusalem, kaibahan sa karamihan sa kanayunan Musta'arbi Jewish komunidad.^[148]