Noong 331 BCE, ang Imperyo ng Persia ay nahulog kay Alexander ng Macedon at naging bahagi ng Hellenistic na mundo sa ilalim ng Seleucid Empire .Bumaba ang kahalagahan ng Babilonya nang itatag ang Seleucia sa Tigris bilang bagong kabisera ng Seleucid.Ang Seleucid Empire, sa tuktok nito, ay pinalawak mula sa Dagat Aegean hanggang India, na naglalaman ng isang makabuluhang sentro para sa kulturang Helenistiko.Ang panahong ito ay minarkahan ng pangingibabaw ng mga kaugaliang Griyego at isang piling pampulitika na nagmula sa Griyego, partikular sa mga urban na lugar.^[44] Ang mga piling Griyego sa mga lungsod ay pinalakas ng mga imigrante mula sa Greece.^[44] Noong kalagitnaan ng ika-2 siglo BCE, nasakop ng mga Parthia , sa ilalim ni Mithridates I ng Parthia, ang karamihan sa mga silangang teritoryo ng imperyo.