Etter beleiringen av Rhodos foretok Suleiman i 1526 en andre ekspedisjon for å underlegge hele Ungarn.Rundt midten av juli dro den unge kongen fra Buda, fast bestemt på å "enten kjempe tilbake inntrengerne eller bli knust en gang for alle".Louis gjorde en taktisk feil da han prøvde å stoppe den osmanske hæren i et åpent feltslag med en middelalderhær, utilstrekkelig skytevåpen og foreldet taktikk.Den 29. august 1526 ledet Louis styrkene sine mot Suleiman i det katastrofale slaget ved Mohács.Den ungarske hæren ble omringet av osmansk kavaleri i en tangbevegelse, og i sentrum ble de ungarske tunge ridderne og infanteriet slått tilbake og led store tap, spesielt fra de velposisjonerte osmanske kanonene og godt bevæpnede og trente janitsjarmusketerer.Nesten hele den ungarske kongelige hæren ble ødelagt på nesten 2 timer på slagmarken.Under retretten døde den tjue år gamle kongen da han falt bakover av hesten mens han prøvde å ri opp en bratt kløft av Csele-strømmen.Han falt i bekken, og på grunn av vekten av rustningen hans klarte han ikke å reise seg og druknet.Siden Louis ikke hadde noen legitime barn, ble Ferdinand valgt som hans etterfølger i kongedømmene Böhmen og Ungarn , men den ungarske tronen ble bestridt av John Zápolya, som styrte områdene i kongeriket erobret av tyrkerne som en osmansk klient.