I løpet av den bysantinske perioden (startet 390 e.Kr.) ble regionen som tidligere var en del av Romerriket dominert av kristendommen under bysantinsk styre. Dette skiftet ble fremskyndet av tilstrømningen av kristne pilegrimer og byggingen av kirker på bibelske steder.^[123] Munker spilte også en rolle i å omvende lokale hedninger ved å etablere klostre i nærheten av bosetningene deres.^[124]Det jødiske samfunnet i Palestina møtte tilbakegang, og mistet sin majoritetsstatus innen det fjerde århundre.^[125] Restriksjonene for jøder økte, inkludert forbud mot å bygge nye tilbedelsessteder, inneha offentlige verv og eie kristne slaver.^[126] Den jødiske ledelsen, inkludert Nasi-kontoret og Sanhedrinet, ble oppløst i 425, med det jødiske senteret i Babylonia som ble fremtredende deretter.^[123]På 500- og 600-tallet gjorde samaritanske opprør mot bysantinsk styre, som ble undertrykt, noe som reduserte samaritansk innflytelse og forsterket kristen dominans.^[127] Registreringer av jødiske og samaritanske konverteringer til kristendommen i denne perioden er begrenset og gjelder for det meste enkeltpersoner i stedet for samfunn.^[128]I 611 invaderte og erobret Khosrow II av Sassanid Persia , hjulpet av jødiske styrker, Jerusalem.^[129] Fangsten inkluderte beslagleggelsen av "True Cross".Nehemia ben Hushiel ble utnevnt til guvernør i Jerusalem.I 628, etter en fredsavtale med bysantinene, ga Kavad II Palestina og det sanne korset tilbake til bysantinene.Dette førte til en massakre på jøder i Galilea og Jerusalem av Heraclius , som også fornyet forbudet mot jødisk innreise i Jerusalem.^[130]