Bermula pada tahun 1480-an, Ava menghadapi pemberontakan dalaman yang berterusan dan serangan luar dari Negeri Shan, dan mula hancur.Pada tahun 1510, Taungoo, yang terletak di sudut tenggara terpencil kerajaan Ava, juga mengisytiharkan kemerdekaan.^[39] Apabila Konfederasi Negeri Shan menakluki Ava pada tahun 1527, ramai pelarian melarikan diri ke tenggara ke Taungoo, sebuah kerajaan kecil yang terkurung daratan dengan aman, dan dikelilingi oleh kerajaan musuh yang lebih besar.Taungoo, yang dipimpin oleh rajanya yang bercita-cita tinggi Tabinshwehti dan timbalan jeneralnya Bayinnaung, akan meneruskan untuk menyatukan semula kerajaan-kerajaan kecil yang telah wujud sejak kejatuhan Empayar Pagan, dan menemui empayar terbesar dalam sejarah Asia Tenggara.Pertama, kerajaan pemula mengalahkan Hanthawaddy yang lebih berkuasa dalam Perang Taungoo–Hanthawaddy (1534–41).Tabinshwehti memindahkan ibu kota ke Bago yang baru ditawan pada 1539. Taungoo telah meluaskan kuasanya sehingga ke Pagan pada 1544 tetapi gagal menakluk Arakan pada 1545–47 dan Siam pada 1547–49.Pengganti Tabinshwehti, Bayinnaung meneruskan dasar perluasan, menakluki Ava pada 1555, Nearer/Cis-Salween Shan States (1557), Lan Na (1558), Manipur (1560), Farther/Trans-Salween Shan states (1562–63), negeri Siam (1564, 1569), dan Lan Xang (1565–74), dan membawa sebahagian besar barat dan tengah Asia Tenggara di bawah pemerintahannya.Bayinnaung meletakkan sistem pentadbiran yang berkekalan yang mengurangkan kuasa ketua keturunan Shan, dan membawa adat Shan selaras dengan norma tanah rendah.^[40] Tetapi dia tidak dapat meniru sistem pentadbiran yang berkesan di mana-mana dalam empayarnya yang jauh.Empayarnya adalah koleksi longgar bekas kerajaan berdaulat, yang raja-rajanya setia kepadanya, bukan kerajaan Taungoo.Empayar yang terlalu meluas, yang disatukan oleh hubungan patron-klien, merosot sejurus selepas kematiannya pada 1581. Siam berpisah pada 1584 dan berperang dengan Burma sehingga 1605. Menjelang 1597, kerajaan itu telah kehilangan semua hartanya, termasuk Taungoo, rumah nenek moyang dinasti.Pada tahun 1599, pasukan Arakan dibantu oleh tentera upahan Portugis, dan dalam pakatan dengan pasukan Taungoo yang memberontak, memecat Pegu.Negara menjadi huru-hara, dengan setiap wilayah menuntut seorang raja.Tentera upahan Portugis Filipe de Brito e Nicote segera memberontak terhadap tuan Arakannya, dan menubuhkan pemerintahan Portugis yang disokong Goa di Thanlyin pada tahun 1603.Walaupun merupakan masa yang huru-hara bagi Myanmar, perluasan Taungoo meningkatkan jangkauan antarabangsa negara itu.Pedagang yang baru kaya dari Myanmar berdagang hingga ke Rajahnate Cebu di Filipina di mana mereka menjual Gula Burma (śarkarā) untuk emas Cebuano.^[41] Orang Filipina juga mempunyai komuniti pedagang di Myanmar, ahli sejarah William Henry Scott, memetik manuskrip Portugis Summa Orientalis, menyatakan bahawa Mottama di Burma (Myanmar) mempunyai kehadiran besar pedagang dari Mindanao, Filipina.^[42] Lucoes, saingan kepada kumpulan Filipina yang lain, Mindanaoans, yang sebaliknya berasal dari pulau Luzon, juga diupah sebagai askar upahan dan askar untuk kedua-dua Siam (Thailand) dan Burma (Myanmar), di Burma-Siam. Peperangan, kes yang sama seperti Portugis, yang juga tentera upahan untuk kedua-dua pihak.^[43]