Antara 1258 dan 1291, rantau ini menghadapi kegawatan sebagai sempadan antara penceroboh Mongol , kadang-kadang bersekutu dengan Tentera Salib , danMamlukMesir .Konflik ini membawa kepada pengurangan populasi yang ketara dan kesusahan ekonomi.Mamluk kebanyakannya berasal dari Turki, dan dibeli semasa kanak-kanak dan kemudian dilatih dalam peperangan.Mereka adalah pahlawan yang sangat dihargai, yang memberikan penguasa kemerdekaan daripada golongan bangsawan asli.Di Mesir mereka menguasai kerajaan berikutan pencerobohan yang gagal oleh Tentera Salib (Perang Salib Ketujuh).Kaum Mamluk menguasai Mesir dan meluaskan pemerintahan mereka ke Palestin.Sultan Mamluk pertama, Qutuz, menewaskan orang Mongol dalam Pertempuran Ain Jalut, tetapi telah dibunuh oleh Baibars, yang menggantikannya dan menghapuskan kebanyakan pos tentera Salib.Mamluk memerintah Palestin sehingga 1516, menganggapnya sebagai sebahagian daripada Syria.Di Hebron, orang Yahudi menghadapi sekatan di Gua Patriarchs, tapak penting dalam agama Yahudi, batasan yang berterusan sehingga Perang Enam Hari.^[146]Al-Ashraf Khalil, seorang sultan Mamluk, menawan kubu kuat Tentera Salib yang terakhir pada tahun 1291. Mamluk, meneruskan dasar Ayyubiyah, secara strategik memusnahkan kawasan pantai dari Tirus ke Gaza untuk mengelakkan kemungkinan serangan laut Tentera Salib.Kemusnahan ini membawa kepada pengurangan penduduk jangka panjang dan kemerosotan ekonomi di kawasan ini.^[147]Masyarakat Yahudi di Palestin menyaksikan peremajaan dengan kemasukan Yahudi Sephardic berikutan pengusiran mereka dariSepanyol pada 1492 dan penganiayaan di Portugal pada 1497. Di bawah pemerintahan Mamluk dan kemudiannya Uthmaniyyah , Yahudi Sephardic ini kebanyakannya menetap di kawasan bandar seperti Safed dan Baitulmaqdis, berbeza dengan masyarakat Yahudi di Palestin. kebanyakannya masyarakat Yahudi Musta'arbi luar bandar.^[148]