Pada 331 BCE, Empayar Parsi jatuh ke tangan Alexander dari Macedon dan menjadi sebahagian daripada dunia Hellenistik di bawah Empayar Seleucid .Kepentingan Babylon merosot dengan penubuhan Seleucia di Tigris sebagai ibu kota Seleucid yang baru.Empayar Seleucid, pada kemuncaknya, meluas dari Laut Aegean ke India, mewujudkan pusat penting untuk budaya Helenistik.Era ini ditandai dengan penguasaan adat Yunani dan elit politik yang berasal dari Yunani, khususnya di kawasan bandar.^[44] Golongan elit Yunani di bandar-bandar itu disokong oleh pendatang dari Greece.^[44] Menjelang pertengahan abad ke-2 SM, orang Parthia , di bawah Mithridates I dari Parthia, telah menakluki sebahagian besar wilayah timur empayar.