Ayah Suleiman menjadikan perang dengan Persia sebagai prioritas utama.Pada awalnya, Suleiman mengalihkan perhatian ke Eropa dan puas dengan membendung Persia, yang disibukkan oleh musuh-musuhnya sendiri di sebelah timurnya.Setelah Suleiman menstabilkan perbatasannya di Eropa, ia kini mengalihkan perhatiannya ke Persia, basis faksi Islam saingannya, Syiah.Dinasti Safawi menjadi musuh utama setelah dua episode.Perang tersebut dipicu oleh sengketa wilayah antara kedua kekaisaran, terutama ketika Bey dari Bitlis memutuskan untuk menempatkan dirinya di bawah perlindungan Persia.Juga, Tahmasp membunuh gubernur Bagdad, simpatisan Suleiman.Di bidang diplomatik, Safawi telah terlibat dalam diskusi dengan Habsburg untuk pembentukan aliansi Habsburg-Persia yang akan menyerang Kesultanan Utsmaniyah di dua front.