Louis I mewarisi kerajaan terpusat dan perbendaharaan yang kaya dari ayahnya.Selama tahun-tahun pertama pemerintahannya, Louis melancarkan perang salib melawan Lituania dan memulihkan kekuasaan kerajaan di Kroasia;pasukannya mengalahkan tentara Tatar, memperluas kekuasaannya ke arah Laut Hitam.Ketika saudaranya, András, Adipati Calabria, suami Ratu Joanna I dari Napoli, dibunuh pada tahun 1345, Louis menuduh ratu melakukan pembunuhan tersebut dan menghukumnya menjadi tujuan utama kebijakan luar negerinya.Ia meluncurkan dua kampanye ke Kerajaan Napoli antara tahun 1347 dan 1350. Tindakan sewenang-wenang dan kekejaman Louis yang dilakukan oleh tentara bayarannya membuat pemerintahannya tidak populer di Italia Selatan.Ia menarik seluruh pasukannya dari Kerajaan Napoli pada tahun 1351.Seperti ayahnya, Lajos memerintah Hongaria dengan kekuasaan absolut dan menggunakan hak prerogatif kerajaan untuk memberikan hak istimewa kepada para pejabat istananya.Namun, ia juga menegaskan kebebasan bangsawan Hongaria pada Diet tahun 1351, dengan menekankan status setara semua bangsawan.Pada Diet yang sama, ia memperkenalkan sistem persyaratan dan sewa seragam yang dibayarkan oleh petani kepada pemilik tanah, dan menegaskan hak pergerakan bebas bagi semua petani.Ia mengobarkan perang melawan Lituania, Serbia, dan Gerombolan Emas pada tahun 1350-an, memulihkan otoritas raja-raja Hongaria atas wilayah-wilayah di sepanjang perbatasan yang telah hilang selama beberapa dekade sebelumnya.Dia memaksa Republik Venesia untuk meninggalkan kota-kota Dalmatian pada tahun 1358. Dia juga melakukan beberapa upaya untuk memperluas kekuasaannya atas penguasa Bosnia, Moldavia, Wallachia, dan sebagian Bulgaria dan Serbia.Para penguasa ini kadang-kadang bersedia menyerah kepadanya, baik di bawah tekanan atau dengan harapan mendapat dukungan terhadap lawan-lawan internal mereka, namun pemerintahan Louis di wilayah-wilayah ini hanya bersifat nominal selama sebagian besar masa pemerintahannya.Upayanya untuk mengubah warganya yang kafir atau Ortodoks menjadi Katolik membuatnya tidak populer di negara-negara Balkan.Louis mendirikan sebuah universitas di Pécs pada tahun 1367, tetapi universitas tersebut ditutup dalam waktu dua dekade karena dia tidak memiliki pendapatan yang cukup untuk mempertahankannya.Louis mewarisi Polandia setelah kematian pamannya pada tahun 1370. Di Hongaria, ia memberi wewenang kepada kota-kota bebas kerajaan untuk mendelegasikan juri ke pengadilan tinggi untuk mendengarkan kasus mereka dan mendirikan pengadilan tinggi baru.Pada awal Skisma Barat, ia mengakui Paus Urbanus VI sebagai Paus yang sah.Setelah Urbanus menggulingkan Joanna dan menempatkan kerabat Louis, Charles dari Durazzo, di atas takhta Napoli, Louis membantu Charles menduduki kerajaan.