Setelah pengepungan Rhodes, pada tahun 1526 Suleiman melakukan ekspedisi kedua untuk menaklukkan seluruh Hongaria.Sekitar pertengahan bulan Juli, Raja muda berangkat dari Buda, bertekad untuk "melawan penjajah atau dihancurkan untuk selamanya".Louis membuat kesalahan taktis ketika dia mencoba menghentikan tentara Ottoman dalam pertempuran lapangan terbuka dengan tentara abad pertengahan, senjata api yang tidak mencukupi, dan taktik yang ketinggalan jaman.Pada tanggal 29 Agustus 1526, Louis memimpin pasukannya melawan Suleiman dalam Pertempuran Mohács yang membawa bencana.Tentara Hongaria dikepung oleh kavaleri Utsmaniyah dalam gerakan menjepit, dan di tengahnya para ksatria berat dan infanteri Hongaria berhasil dipukul mundur dan menderita banyak korban, terutama dari meriam Utsmaniyah yang ditempatkan dengan baik serta penembak Janissari yang bersenjata lengkap dan terlatih.Hampir seluruh pasukan Kerajaan Hongaria hancur dalam waktu hampir 2 jam di medan perang.Selama retret, raja berusia dua puluh tahun itu meninggal ketika dia terjatuh dari kudanya saat mencoba menaiki jurang curam di sungai Csele.Dia jatuh ke sungai dan, karena beratnya baju besinya, dia tidak mampu berdiri dan tenggelam.Karena Lajos tidak mempunyai anak yang sah, Ferdinand terpilih sebagai penggantinya di Kerajaan Bohemia dan Hongaria , namun takhta Hongaria diperebutkan oleh John Zápolya, yang memerintah wilayah kerajaan yang ditaklukkan oleh Turki sebagai klien Utsmaniyah.