Setelah jatuhnya Kerajaan Inca banyak aspek budaya Inca yang dihancurkan secara sistematis, termasuk sistem pertanian canggih mereka yang dikenal sebagai model pertanian vertikal nusantara.Pejabat kolonial Spanyol menggunakan sistem kerja Inca mita corvée untuk tujuan kolonial, terkadang secara brutal.Satu anggota dari setiap keluarga dipaksa bekerja di tambang emas dan perak, yang utamanya adalah tambang perak raksasa di Potosí.Ketika seorang anggota keluarga meninggal, yang biasanya terjadi dalam satu atau dua tahun, keluarga tersebut diharuskan mengirimkan penggantinya.Efek cacar di kerajaan Inca bahkan lebih dahsyat.Dimulai di Kolombia, cacar menyebar dengan cepat sebelum penjajah Spanyol pertama kali tiba di kekaisaran.Penyebaran itu mungkin dibantu oleh sistem jalan raya Inca yang efisien.Cacar hanyalah epidemi pertama.Penyakit lain, termasuk kemungkinan wabah Tifus pada tahun 1546, influenza dan cacar bersamaan pada tahun 1558, cacar lagi pada tahun 1589, difteri pada tahun 1614, dan campak pada tahun 1618, semuanya melanda orang Inca.Akan ada upaya berkala oleh para pemimpin pribumi untuk mengusir penjajah Spanyol dan menciptakan kembali Kekaisaran Inca hingga akhir abad ke-18.