Vasili III melanjutkan kebijakan ayahnya Ivan III dan menghabiskan sebagian besar masa pemerintahannya untuk mengkonsolidasikan keuntungan Ivan.Vasili menganeksasi provinsi-provinsi otonom terakhir yang masih bertahan: Pskov pada tahun 1510, wilayah Volokolamsk pada tahun 1513, kerajaan Ryazan pada tahun 1521, dan Novgorod-Seversky pada tahun 1522. Vasili juga memanfaatkan posisi sulit Sigismund dari Polandia untuk merebut benteng besar timur Smolensky. Lituania, terutama melalui bantuan pemberontak Lituania, Pangeran Mikhail Glinski, yang memberinya artileri dan insinyur.Pada tahun 1521 Vasili menerima utusan dari Kekaisaran Safawi Iran yang bertetangga, yang dikirim oleh Shah Ismail I yang berambisi membangun aliansi Iran-Rusia melawan musuh bersama, Kekaisaran Ottoman .Vasili juga sama suksesnya melawan Kekhanan Krimea.Meskipun pada tahun 1519 ia diwajibkan untuk membeli khan Krimea, Mehmed I Giray, di bawah tembok Moskow, menjelang akhir masa pemerintahannya ia membangun pengaruh Rusia di Volga.Pada tahun 1531–1532 ia menempatkan Cangali khan yang berpura-pura di atas takhta Kekhanan Kazan.Vasili adalah adipati agung Moskow pertama yang menyandang gelar tsar dan elang berkepala dua Kekaisaran Bizantium.