Pemerintahan Kennedy terus mencari cara untuk menggulingkan Castro setelah Invasi Teluk Babi, bereksperimen dengan berbagai cara untuk secara diam-diam memfasilitasi penggulingan pemerintah Kuba.Harapan signifikan disematkan pada program serangan teroris dan operasi destabilisasi lainnya yang dikenal sebagai Operasi Mongoose, yang dirancang di bawah pemerintahan Kennedy pada tahun 1961. Khrushchev mengetahui proyek tersebut pada Februari 1962, dan persiapan untuk memasang rudal nuklir Soviet di Kuba dilakukan sebagai tanggapan.Khawatir, Kennedy mempertimbangkan berbagai reaksi.Dia akhirnya menanggapi pemasangan rudal nuklir di Kuba dengan blokade laut, dan dia memberikan ultimatum kepada Uni Soviet .Khrushchev mundur dari konfrontasi, dan Uni Soviet menghapus rudal dengan imbalan janji publik Amerika untuk tidak menyerang Kuba lagi serta kesepakatan rahasia untuk menghapus rudal AS dari Turki.Castro kemudian mengakui bahwa "Saya akan menyetujui penggunaan senjata nuklir. ... kami menerima begitu saja bahwa itu akan menjadi perang nuklir, dan bahwa kami akan menghilang."Krisis Rudal Kuba (Oktober–November 1962) membawa dunia lebih dekat ke perang nuklir daripada sebelumnya.Buntut dari krisis menyebabkan upaya pertama dalam perlombaan senjata nuklir pada pelucutan senjata nuklir dan meningkatkan hubungan, meskipun perjanjian kontrol senjata pertama Perang Dingin, Traktat Antartika, mulai berlaku pada tahun 1961.Pada tahun 1964, rekan Kremlin Khrushchev berhasil menggulingkannya, tetapi mengizinkannya pensiun dengan damai.Dituduh tidak sopan dan tidak kompeten, John Lewis Gaddis berpendapat bahwa Khrushchev juga dipuji karena merusak pertanian Soviet, membawa dunia ke ambang perang nuklir dan bahwa Khrushchev telah menjadi 'rasa malu internasional' ketika dia menyetujui pembangunan Tembok Berlin.