Pada bulan Maret 1864, Grant dipanggil dari Teater Barat, dipromosikan menjadi letnan jenderal, dan diberi komando atas semua tentara Union.Mayor Jenderal William Tecumseh Sherman menggantikan Grant sebagai komando sebagian besar tentara barat.Grant dan Presiden Abraham Lincoln menyusun strategi terkoordinasi yang akan menyerang jantung Konfederasi dari berbagai arah: Grant, Meade, dan Benjamin Butler melawan Lee dekat Richmond, Virginia;Franz Sigel di Lembah Shenandoah;Sherman untuk menginvasi Georgia, mengalahkan Joseph E. Johnston, dan merebut Atlanta;George Crook dan William W. Averell untuk beroperasi melawan jalur pasokan kereta api di Virginia Barat;dan Nathaniel Banks untuk merebut Mobile, Alabama.Ini adalah pertama kalinya tentara Union memiliki strategi ofensif terkoordinasi di sejumlah teater.Meskipun kampanye Union sebelumnya di Virginia menargetkan ibu kota Konfederasi Richmond sebagai tujuan utama mereka, kali ini tujuannya adalah untuk merebut Richmond dengan mengincar penghancuran pasukan Lee.Lincoln telah lama menganjurkan strategi ini untuk para jenderalnya, menyadari bahwa kota itu pasti akan jatuh setelah kehilangan pasukan pertahanan utamanya.Grant memerintahkan Meade, "Ke mana pun Lee pergi, ke sana kamu juga akan pergi."Meskipun dia mengharapkan pertempuran yang cepat dan menentukan, Grant bersiap untuk berperang gesekan.Dia bermaksud untuk "memukul terus-menerus melawan angkatan bersenjata musuh dan sumber dayanya sampai hanya dengan gesekan, jika tidak ada cara lain, tidak ada yang tersisa baginya kecuali penyerahan yang sama dengan bagian setia negara kita bersama pada konstitusi dan hukum negara."Korban Union dan Konfederasi bisa jadi tinggi, tetapi Union memiliki sumber daya yang lebih besar untuk menggantikan tentara dan peralatan yang hilang.Menyeberangi Sungai Rapidan pada tanggal 4 Mei 1864, Grant berusaha untuk mengalahkan pasukan Lee dengan segera menempatkan pasukannya di antara Lee dan Richmond dan mengundang pertempuran terbuka.Lee mengejutkan Grant dengan menyerang pasukan Union yang lebih besar di Battle of the Wilderness (5–7 Mei), mengakibatkan banyak korban di kedua sisi.Tidak seperti pendahulunya di Teater Timur, Grant tidak menarik pasukannya setelah kemunduran ini melainkan bermanuver ke tenggara, melanjutkan upayanya untuk menempatkan pasukannya antara Lee dan Richmond tetapi pasukan Lee dapat mengambil posisi untuk memblokir manuver ini.Pada Pertempuran Gedung Pengadilan Spotsylvania (8-21 Mei), Grant berulang kali menyerang bagian dari garis pertahanan Konfederasi, berharap untuk terobosan tetapi satu-satunya hasil adalah banyak kerugian bagi kedua belah pihak.Grant bermanuver lagi, bertemu Lee di Sungai Anna Utara (Pertempuran Anna Utara, 23–26 Mei).Di sini, Lee memegang posisi pertahanan yang cerdik yang memberikan kesempatan untuk mengalahkan sebagian pasukan Grant tetapi penyakit mencegah Lee menyerang tepat waktu untuk menjebak Grant.Pertempuran besar terakhir dari kampanye tersebut dilakukan di Cold Harbor (31 Mei - 12 Juni), di mana Grant bertaruh bahwa pasukan Lee telah kelelahan dan memerintahkan serangan besar-besaran terhadap posisi pertahanan yang kuat, yang mengakibatkan banyak korban di Union.Menggunakan manuver untuk terakhir kalinya, Grant mengejutkan Lee dengan diam-diam menyeberangi Sungai James, mengancam akan merebut kota Petersburg, yang kehilangannya akan menghancurkan ibu kota Konfederasi.Pengepungan Petersburg yang diakibatkannya (Juni 1864 – Maret 1865) menyebabkan penyerahan pasukan Lee pada April 1865 dan berakhirnya Perang Saudara.Kampanye tersebut mencakup dua serangan jarak jauh oleh kavaleri Union di bawah Mayor Jenderal Philip Sheridan.Dalam serangan ke arah Richmond, komandan kavaleri Konfederasi Mayor Jenderal JEB Stuart terluka parah di Pertempuran Yellow Tavern (11 Mei).Dalam serangan yang mencoba menghancurkan Virginia Central Railroad ke barat, Sheridan digagalkan oleh Mayjen. Wade Hampton di Battle of Trevilian Station (11-12 Juni), pertempuran kavaleri terbesar dalam perang.Meskipun Grant menderita kerugian besar selama kampanye, itu adalah kemenangan Union yang strategis.Itu menimbulkan kerugian yang secara proporsional lebih tinggi pada pasukan Lee dan mengarahkannya ke pengepungan di Richmond dan Petersburg, Virginia, hanya dalam waktu delapan minggu.