Nakon opsade Rodosa, Sulejman je 1526. poduzeo drugi pohod da pokori cijelu Mađarsku.Oko sredine srpnja mladi je kralj otišao iz Budima, odlučan "ili uzvratiti osvajačima ili biti slomljen jednom zauvijek".Luj je napravio taktičku pogrešku kada je pokušao zaustaviti osmansku vojsku u bici na otvorenom sa srednjovjekovnom vojskom, nedovoljno vatrenog oružja i zastarjelom taktikom.Dana 29. kolovoza 1526. Ludovik je poveo svoje snage protiv Sulejmana u katastrofalnoj bitci kod Mohača.Mađarsku vojsku opkolila je osmanska konjica u pokretu klješta, au središtu su mađarski teški vitezovi i pješaštvo bili odbijeni i pretrpjeli teške gubitke, posebice od dobro postavljenih osmanskih topova i dobro naoružanih i uvježbanih janjičarskih mušketira.Gotovo cijela mađarska kraljevska vojska uništena je u gotovo 2 sata na bojnom polju.Tijekom povlačenja, dvadesetogodišnji kralj je umro kada je pao na leđa s konja dok je pokušavao jahati uz strmu klisuru potoka Csele.Pao je u potok i zbog težine svog oklopa nije se mogao uspraviti i utopio se.Kako Luj nije imao zakonite djece, Ferdinand je izabran za njegovog nasljednika u Kraljevstvima Češke i Ugarske , ali se za ugarsko prijestolje natjecao Ivan Zápolya, koji je vladao područjima kraljevstva koje su osvojili Turci kao osmanski klijent.