Nakon elamitske okupacije Babilonije, regija je vidjela značajne političke promjene, počevši od Marduk-kabit-ahheshua koji je osnovao IV dinastiju Babilona oko 1155. pr. Kr.Ova dinastija, koja potječe iz Isina, bila je poznata po tome što je bila prva autohtona južnomezopotamska dinastija koja je govorila akadski i koja je vladala Babilonijom.Marduk-kabit-ahheshu, tek drugi domaći Mezopotamac nakon asirskog kralja Tukulti-Ninurte I. koji je vladao Babilonom, uspješno je protjerao Elamite i spriječio kasitsko oživljavanje.Njegova vladavina također je doživjela sukob s Asirijom, zauzevši Ekallatum prije nego što ga je porazio Ashur-Dan I.Itti-Marduk-balatu, koji je naslijedio svog oca 1138. pr. Kr., branio je napade Elama tijekom svoje 8-godišnje vladavine.Njegovi pokušaji da napadne Asiriju, međutim, završili su neuspjehom protiv još uvijek vladajućeg Ashur-Dan I. Ninurta-nadin-shumi, koji je stupio na prijestolje 1127. pr. Kr., također je krenuo u vojne pohode protiv Asirije.Njegov ambiciozni napad na asirski grad Arbelu završio je porazom od Ashur-resh-ishija I., koji je potom nametnuo ugovor povoljan za Asiriju.Nabukodonozor I. (1124. – 1103. pr. Kr.), najpoznatiji vladar ove dinastije, ostvario je značajne pobjede protiv Elama, povrativši teritorije i sveti kip Marduka.Unatoč uspjehu protiv Elama, suočio se s višestrukim porazima od Ashur-resh-ishija I. u pokušajima da se proširi na teritorije koje su prije kontrolirali Hetiti.Kasnije godine Nabukodonozora I. bile su usredotočene na izgradnju i utvrđivanje babilonskih granica.Nabukodonozora I. su slijedili Enlil-nadin-apli (1103. – 1100. pr. n. e.) i Marduk-nadin-ahhe (1098. – 1081. pr. n. e.), obojica su se sukobili s Asirijom.Marduk-nadin-ahheovi početni uspjesi bili su zasjenjeni poraznim porazima od strane Tiglath-Pilesera I., što je dovelo do značajnih teritorijalnih gubitaka i gladi u Babilonu.Marduk-šapik-zeri (oko 1072. pr. Kr.) uspio je potpisati mirovni sporazum s Asirijom, ali se njegov nasljednik, Kadašman-Buriaš, suočio s asirskim neprijateljstvom, što je rezultiralo asirskom dominacijom do oko 1050. pr.Kasniji babilonski vladari poput Marduk-ahhe-eriba i Marduk-zer-X bili su u biti vazali Asirije.Pad Srednjeasirskog Carstva oko 1050. pr. Kr., zbog unutarnjih i vanjskih sukoba, omogućio je Babiloniji malo predaha od asirske kontrole.Međutim, u ovom je razdoblju također došlo do prodora zapadnosemitskih nomadskih naroda, posebice Aramejaca i Suteanaca, koji su se naselili u velikim dijelovima babilonskog teritorija, što ukazuje na političku i vojnu ranjivost regije.