En août 1551, les Turcs ottomans, sous le commandement de la marine Turgut Reis, et les pirates barbaresques assiégèrent et vainquirent les chevaliers de Malte dans le château rouge de Tripoli, qui appartenait aux chevaliers de Malte depuis 1530. Le siège aboutit à six bombardement d'un jour et reddition de la ville le 15 août.En 1553, Turgut Reis est nommé commandant de Tripoli par Suleiman, faisant de la ville un centre important pour les raids de pirates en Méditerranée et la capitale de la province ottomane de Tripolitaine.En 1560, une puissante force navale fut envoyée pour reprendre Tripoli, mais cette force fut vaincue lors de la bataille de Djerba.Le siège de Tripoli a succédé à une attaque antérieure contre Malte en juillet, qui a été repoussée, et à l'invasion réussie de Gozo, au cours de laquelle 5 000 captifs chrétiens ont été emmenés et amenés sur des galères à l'emplacement de Tripoli.