Louis proposa de renoncer au royaume de Naples si Clément détrônait Jeanne.Après le refus du pape, Louis partit pour sa deuxième campagne napolitaine en avril 1350. Il réprima une mutinerie qui se produisit parmi ses mercenaires alors que lui et ses troupes attendaient l'arrivée de nouvelles troupes à Barletta.En marchant vers Naples, il a fait face à de la résistance dans de nombreuses villes parce que ses avant-gardes, qui étaient sous le commandement de Stephen Lackfi, étaient devenues notoires pour leur cruauté.Pendant la campagne, Louis a personnellement mené des assauts et escaladé les murs de la ville avec ses soldats, mettant sa propre vie en danger.En assiégeant Canosa di Puglia, Louis est tombé dans les douves d'une échelle lorsqu'un défenseur du fort l'a frappé avec une pierre.Il plonge sans hésiter dans une rivière pour sauver un jeune soldat emporté alors qu'il explore un gué sur son ordre.Une flèche transperça la jambe gauche de Louis lors du siège d'Aversa.Après la chute d'Aversa face aux troupes hongroises le 3 août, la reine Joanna et son mari ont de nouveau fui Naples.Cependant, Louis a décidé de retourner en Hongrie.Selon l'historien contemporain Matteo Villani, Louis a tenté de "quitter le royaume sans perdre la face" après avoir manqué d'argent et connu la résistance de la population locale.