Antíoco II sucedió a su padre en 261 a. C. y así comenzó una nueva guerra para Siria.Llegó a un acuerdo con el actual rey antigónida de Macedonia, Antígono II Gonatas, que también estaba interesado en expulsar a Ptolomeo II del Egeo.Con el apoyo de Macedonia, Antíoco II lanzó un ataque contra los puestos avanzados ptolemaicos en Asia.La mayor parte de la información sobre la Segunda Guerra Siria se ha perdido.Está claro que la flota de Antígono derrotó a la de Ptolomeo en la batalla de Cos en 261 a. C., disminuyendo el poder naval ptolemaico.Ptolomeo parece haber perdido terreno en Cilicia, Panfilia y Jonia, mientras que Antíoco recuperó Mileto y Éfeso.La participación de Macedonia en la guerra cesó cuando Antígono se preocupó por la rebelión de Corinto y Calcis en 253 a. C., posiblemente instigada por Ptolomeo, así como por un aumento de la actividad enemiga a lo largo de la frontera norte de Macedonia.La guerra concluyó alrededor del 253 a. C. con el matrimonio de Antíoco con la hija de Ptolomeo, Berenice Syra.Antíoco repudió a su anterior esposa, Laodice, y le entregó importantes dominios.Murió en Éfeso en 246 a. C., envenenado por Laodice según algunas fuentes.Ptolomeo II murió ese mismo año.