A la muerte de Ptolomeo IV en 204 a. C. le siguió un sangriento conflicto por la regencia, ya que su heredero, Ptolomeo V, era sólo un niño.El conflicto comenzó con el asesinato de la esposa y hermana del rey muerto, Arsinoe, por los ministros Agothocles y Sosibius.El destino de Sosibius no está claro, pero Agothocles parece haber ejercido la regencia durante algún tiempo hasta que fue linchado por la volátil turba alejandrina.La regencia pasó de un consejero a otro y el reino se encontraba en un estado cercano a la anarquía.Buscando aprovechar esta agitación, Antíoco III organizó una segunda invasión de Celesiria.Convenció a Felipe V de Macedonia para que se uniera a la guerra y conquistara los territorios de los Ptolomeos en Asia Menor, acciones que condujeron a la Segunda Guerra de Macedonia entre Macedonia y los romanos.Antíoco rápidamente se extendió por la región.Después de un breve revés en Gaza, asestó un golpe aplastante a los Ptolomeos en la batalla de Panium, cerca de la cabecera del río Jordán, que le valió el importante puerto de Sidón.En 200 a. C., emisarios romanos acudieron a Felipe y Antíoco para exigirles que se abstuvieran de invadirEgipto .Los romanos no sufrirían ninguna interrupción en la importación de cereales desde Egipto, clave para sustentar a la enorme población de Italia.Como ninguno de los monarcas había planeado invadir Egipto, cumplieron voluntariamente las demandas de Roma.Antíoco completó el sometimiento de Celesiria en 198 a. C. y atacó las restantes fortalezas costeras de Ptolomeo en Caria y Cilicia.Los problemas internos llevaron a Ptolomeo a buscar una conclusión rápida y desventajosa.El movimiento nativista, que comenzó antes de la guerra con la revuelta egipcia y se expandió con el apoyo de los sacerdotes egipcios, generó agitación y sedición en todo el reino.Los problemas económicos llevaron al gobierno ptolemaico a aumentar los impuestos, lo que a su vez alimentó el fuego nacionalista.Para centrarse en el frente interno, Ptolomeo firmó un tratado de conciliación con Antíoco en 195 a. C., dejando al rey seléucida en posesión de Celesiria y aceptando casarse con la hija de Antíoco, Cleopatra I.