Luis propuso renunciar al Reino de Nápoles si Clemente destronó a Juana.Después de que el Papa se negara, Luis partió para su segunda campaña napolitana en abril de 1350. Reprimió un motín que se produjo entre sus mercenarios mientras él y sus tropas esperaban la llegada de más tropas a Barletta.Mientras marchaba hacia Nápoles, enfrentó resistencia en muchos pueblos porque sus vanguardias, que estaban bajo el mando de Stephen Lackfi, se habían hecho notorias por su crueldad.Durante la campaña, Louis dirigió personalmente asaltos y escaló las murallas de la ciudad junto con sus soldados, poniendo en peligro su propia vida.Mientras sitiaba Canosa di Puglia, Louis cayó al foso desde una escalera cuando un defensor del fuerte lo golpeó con una piedra.Se zambulló en un río sin dudarlo para salvar a un joven soldado que fue arrastrado mientras exploraba un vado por orden suya.Una flecha atravesó la pierna izquierda de Louis durante el asedio de Aversa.Después de la caída de Aversa ante las tropas húngaras el 3 de agosto, la reina Juana y su esposo huyeron nuevamente de Nápoles.Sin embargo, Louis decidió regresar a Hungría.Según el historiador contemporáneo Matteo Villani, Louis intentó "abandonar el reino sin perder la cara" después de quedarse sin dinero y experimentar la resistencia de la población local.