Ο Λουδοβίκος πρότεινε να αποκηρύξει το Βασίλειο της Νάπολης εάν ο Κλήμης εκθρονίσει την Ιωάννα.Αφού ο πάπας αρνήθηκε, ο Λουδοβίκος αναχώρησε για τη δεύτερη ναπολιτάνικη εκστρατεία του τον Απρίλιο του 1350. Κατέστειλε μια ανταρσία που συνέβη μεταξύ των μισθοφόρων του, ενώ αυτός και τα στρατεύματά του περίμεναν την άφιξη περαιτέρω στρατευμάτων στη Μπαρλέτα.Ενώ βάδιζε προς τη Νάπολη, αντιμετώπισε αντίσταση σε πολλές πόλεις επειδή οι εμπροσθοφυλακές του, οι οποίες ήταν υπό τη διοίκηση του Stephen Lackfi, είχαν γίνει διαβόητες για τη σκληρότητά τους.Κατά τη διάρκεια της εκστρατείας, ο Λούις ηγήθηκε προσωπικά επιθέσεων και σκαρφάλωσε στα τείχη της πόλης μαζί με τους στρατιώτες του, θέτοντας σε κίνδυνο τη ζωή του.Ενώ πολιορκούσε την Canosa di Puglia, ο Louis έπεσε στην τάφρο από μια σκάλα όταν ένας υπερασπιστής του οχυρού τον χτύπησε με μια πέτρα.Βούτηξε σε ένα ποτάμι χωρίς δισταγμό για να σώσει έναν νεαρό στρατιώτη που παρασύρθηκε ενώ εξερευνούσε ένα διάδρομο κατόπιν εντολής του.Ένα βέλος τρύπησε το αριστερό πόδι του Λουδοβίκου κατά τη διάρκεια της πολιορκίας του Aversa.Μετά την πτώση του Aversa στα ουγγρικά στρατεύματα στις 3 Αυγούστου, η βασίλισσα Ιωάννα και ο σύζυγός της έφυγαν και πάλι από τη Νάπολη.Ωστόσο, ο Λούις αποφάσισε να επιστρέψει στην Ουγγαρία.Σύμφωνα με τον σύγχρονο ιστορικό Matteo Villani, ο Λουδοβίκος επιχείρησε «να εγκαταλείψει το βασίλειο χωρίς να χάσει το πρόσωπό του» αφού είχε ξεμείνει από χρήματα και βίωσε την αντίσταση του τοπικού πληθυσμού.