Μετά την πολιορκία της Ρόδου, το 1526 ο Σουλεϊμάν έκανε μια δεύτερη εκστρατεία για να υποτάξει όλη την Ουγγαρία.Γύρω στα μέσα Ιουλίου, ο νεαρός Βασιλιάς αναχώρησε από τη Βούδα, αποφασισμένος «ή να αντισταθεί στους εισβολείς ή να συντριβεί μια για πάντα».Ο Λουδοβίκος έκανε ένα τακτικό λάθος όταν προσπάθησε να σταματήσει τον οθωμανικό στρατό σε μια μάχη ανοιχτού πεδίου με μεσαιωνικό στρατό, ανεπαρκή πυροβόλα όπλα και απαρχαιωμένες τακτικές.Στις 29 Αυγούστου 1526, ο Λουδοβίκος οδήγησε τις δυνάμεις του εναντίον του Σουλεϊμάν στην καταστροφική μάχη του Μοχάκς.Ο ουγγρικός στρατός περικυκλώθηκε από οθωμανικό ιππικό σε μια κίνηση λαβίδας, και στο κέντρο οι Ούγγροι βαρείς ιππότες και πεζικό απωθήθηκαν και υπέστησαν μεγάλες απώλειες, ειδικά από τα καλά τοποθετημένα οθωμανικά κανόνια και τους καλά οπλισμένους και εκπαιδευμένους γενίτσαρους.Σχεδόν ολόκληρος ο ουγγρικός βασιλικός στρατός καταστράφηκε σε σχεδόν 2 ώρες στο πεδίο της μάχης.Κατά τη διάρκεια της υποχώρησης, ο εικοσάχρονος βασιλιάς πέθανε όταν έπεσε προς τα πίσω από το άλογό του ενώ προσπαθούσε να ανέβει σε μια απότομη χαράδρα του ρέματος Csele.Έπεσε στο ρέμα και, λόγω του βάρους της πανοπλίας του, δεν κατάφερε να σταθεί όρθιος και πνίγηκε.Καθώς ο Λουδοβίκος δεν είχε νόμιμα παιδιά, ο Φερδινάνδος εξελέγη διάδοχός του στα βασίλεια της Βοημίας και της Ουγγαρίας , αλλά ο ουγγρικός θρόνος αμφισβητήθηκε από τον John Zápolya, ο οποίος κυβέρνησε τις περιοχές του βασιλείου που είχαν κατακτήσει οι Τούρκοι ως Οθωμανός πελάτης.