Τον Μάρτιο του 2020, εν μέσω πολιτικής αναταραχής, ο Muhyiddin Yassin διορίστηκε όγδοος πρωθυπουργός της Μαλαισίας μετά την ξαφνική παραίτηση του Mahathir Mohamad.Ηγήθηκε της νέας κυβέρνησης συνασπισμού Perikatan Nasional.Λίγο μετά την ανάληψη των καθηκόντων της, η πανδημία του COVID-19 έπληξε τη Μαλαισία, ωθώντας τον Muhyiddin να επιβάλει την εντολή ελέγχου κινήσεων της Μαλαισίας (MCO) τον Μάρτιο του 2020 για να περιορίσει την εξάπλωσή της.Αυτή την περίοδο καταδικάστηκε επίσης ο πρώην πρωθυπουργός Najib Razak για κατηγορίες διαφθοράς τον Ιούλιο του 2020, σηματοδοτώντας την πρώτη φορά που ένας πρωθυπουργός της Μαλαισίας αντιμετώπισε τέτοια καταδίκη.Το έτος 2021 έφερε πρόσθετες προκλήσεις για τη διοίκηση του Muhyiddin.Τον Ιανουάριο, το Yang di-Pertuan Agong κήρυξε εθνική κατάσταση έκτακτης ανάγκης, διακόπτοντας τις κοινοβουλευτικές συνεδριάσεις και τις εκλογές και επιτρέποντας στην κυβέρνηση να θεσπίζει νόμους χωρίς νομοθετική έγκριση λόγω της συνεχιζόμενης πανδημίας και της πολιτικής αστάθειας.Παρά αυτές τις προκλήσεις, η κυβέρνηση ξεκίνησε ένα εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού κατά του COVID-19 τον Φεβρουάριο.Ωστόσο, τον Μάρτιο, οι διπλωματικές σχέσεις μεταξύ της Μαλαισίας και της Βόρειας Κορέας διακόπηκαν μετά την απόρριψη της προσφυγής έκδοσης Βορειοκορεάτη επιχειρηματία στις ΗΠΑ από το Ανώτατο Δικαστήριο της Κουάλα Λουμπούρ.Μέχρι τον Αύγουστο του 2021, οι πολιτικές και υγειονομικές κρίσεις εντάθηκαν, με τον Muhyiddin να αντιμετωπίζει ευρεία κριτική για τον χειρισμό της πανδημίας από την κυβέρνηση και την οικονομική ύφεση.Αυτό είχε ως αποτέλεσμα να χάσει την πλειοψηφική υποστήριξη στο κοινοβούλιο.Κατά συνέπεια, ο Muhyiddin παραιτήθηκε από πρωθυπουργός στις 16 Αυγούστου 2021. Μετά την παραίτησή του, ορίστηκε ως προσωρινός πρωθυπουργός από τον Yang di-Pertuan Agong μέχρι να επιλεγεί κατάλληλος διάδοχος.