Η κυβέρνηση Κένεντι συνέχισε να αναζητά τρόπους για να εκδιώξει τον Κάστρο μετά την εισβολή στον Κόλπο των Χοίρων, πειραματιζόμενος με διάφορους τρόπους κρυφής διευκόλυνσης της ανατροπής της κουβανικής κυβέρνησης.Σημαντικές ελπίδες εναποτέθηκαν στο πρόγραμμα τρομοκρατικών επιθέσεων και άλλων επιχειρήσεων αποσταθεροποίησης, γνωστές ως Επιχείρηση Μαγκούστα, που επινοήθηκε υπό την κυβέρνηση Κένεντι το 1961. Ο Χρουστσόφ έμαθε για το έργο τον Φεβρουάριο του 1962 και ως απάντηση έγιναν προετοιμασίες για την εγκατάσταση σοβιετικών πυρηνικών πυραύλων στην Κούβα.Ανησυχημένος, ο Κένεντι σκέφτηκε διάφορες αντιδράσεις.Τελικά απάντησε στην εγκατάσταση πυρηνικών πυραύλων στην Κούβα με ναυτικό αποκλεισμό και υπέβαλε τελεσίγραφο στη Σοβιετική Ένωση .Ο Χρουστσόφ υποχώρησε από μια σύγκρουση και η Σοβιετική Ένωση αφαίρεσε τους πυραύλους με αντάλλαγμα τη δημόσια δέσμευση των Αμερικανών να μην εισβάλουν ξανά στην Κούβα καθώς και μια μυστική συμφωνία για την απομάκρυνση των αμερικανικών πυραύλων από την Τουρκία.Ο Κάστρο παραδέχτηκε αργότερα ότι «θα είχα συμφωνήσει στη χρήση πυρηνικών όπλων... θεωρούσαμε δεδομένο ότι θα γινόταν πυρηνικός πόλεμος ούτως ή άλλως και ότι επρόκειτο να εξαφανιστούμε».Η κρίση των πυραύλων της Κούβας (Οκτώβριος-Νοέμβριος 1962) έφερε τον κόσμο πιο κοντά στον πυρηνικό πόλεμο από ποτέ.Οι συνέπειες της κρίσης οδήγησαν στις πρώτες προσπάθειες στον αγώνα πυρηνικών εξοπλισμών για τον πυρηνικό αφοπλισμό και τη βελτίωση των σχέσεων, αν και η πρώτη συμφωνία ελέγχου των εξοπλισμών του Ψυχρού Πολέμου, η Συνθήκη της Ανταρκτικής, είχε τεθεί σε ισχύ το 1961.Το 1964, οι συνάδελφοι του Χρουστσόφ στο Κρεμλίνο κατάφεραν να τον εκδιώξουν, αλλά του επέτρεψαν μια ειρηνική συνταξιοδότηση.Κατηγορούμενος για αγένεια και ανικανότητα, ο John Lewis Gaddis υποστηρίζει ότι ο Χρουστσόφ πιστώθηκε επίσης ότι κατέστρεψε τη σοβιετική γεωργία, φέρνοντας τον κόσμο στο χείλος του πυρηνικού πολέμου και ότι ο Χρουστσόφ είχε γίνει «διεθνής αμηχανία» όταν ενέκρινε την κατασκευή του Τείχους του Βερολίνου.