Τον Μάρτιο του 1864, ο Γκραντ κλήθηκε από το Δυτικό Θέατρο, προήχθη σε υποστράτηγο και του δόθηκε η διοίκηση όλων των στρατών της Ένωσης.Ο Ταγματάρχης William Tecumseh Sherman διαδέχθηκε τον Grant στη διοίκηση των περισσότερων δυτικών στρατών.Ο Γκραντ και ο Πρόεδρος Αβραάμ Λίνκολν επινόησαν μια συντονισμένη στρατηγική που θα χτυπούσε την καρδιά της Συνομοσπονδίας από πολλές κατευθύνσεις: Γκραντ, Μιντ και Μπέντζαμιν Μπάτλερ εναντίον του Λι κοντά στο Ρίτσμοντ της Βιρτζίνια.Franz Sigel στην κοιλάδα Shenandoah?Ο Σέρμαν να εισβάλει στη Τζόρτζια, να νικήσει τον Τζόζεφ Ε. Τζόνστον και να καταλάβει την Ατλάντα.George Crook και William W. Averell να λειτουργούν ενάντια σε σιδηροδρομικές γραμμές ανεφοδιασμού στη Δυτική Βιρτζίνια.και ο Nathaniel Banks για να κατακτήσουν το Mobile, στην Αλαμπάμα.Αυτή ήταν η πρώτη φορά που οι στρατοί της Ένωσης θα είχαν μια συντονισμένη επιθετική στρατηγική σε διάφορα θέατρα.Αν και οι προηγούμενες εκστρατείες της Ένωσης στη Βιρτζίνια στόχευαν ως πρωταρχικό τους στόχο την συνομοσπονδιακή πρωτεύουσα του Ρίτσμοντ, αυτή τη φορά ο στόχος ήταν να καταλάβουν το Ρίτσμοντ στοχεύοντας στην καταστροφή του στρατού του Λι.Ο Λίνκολν είχε από καιρό υποστηρίξει αυτή τη στρατηγική για τους στρατηγούς του, αναγνωρίζοντας ότι η πόλη σίγουρα θα έπεφτε μετά την απώλεια του κύριου αμυντικού στρατού της.Ο Γκραντ διέταξε τον Μιντ, «Όπου πάει ο Λι, εκεί θα πας και εσύ».Αν και ήλπιζε για μια γρήγορη, αποφασιστική μάχη, ο Γκραντ ήταν έτοιμος να πολεμήσει έναν πόλεμο φθοράς.Σκόπευε «να σφυροκοπά συνεχώς εναντίον της ένοπλης δύναμης του εχθρού και των πόρων του μέχρις ότου με απλή φθορά, αν όχι με άλλο τρόπο, δεν θα του έμεινε τίποτα παρά η ίση υποταγή με το πιστό τμήμα της κοινής μας χώρας στο σύνταγμα και νόμους της χώρας».Οι απώλειες τόσο της Ένωσης όσο και της Συνομοσπονδίας μπορεί να είναι υψηλές, αλλά η Ένωση διέθετε μεγαλύτερους πόρους για να αντικαταστήσει τους χαμένους στρατιώτες και τον εξοπλισμό.Διασχίζοντας τον ποταμό Rapidan στις 4 Μαΐου 1864, ο Grant προσπάθησε να νικήσει τον στρατό του Lee τοποθετώντας γρήγορα τις δυνάμεις του μεταξύ Lee και Richmond και προσκαλώντας σε ανοιχτή μάχη.Ο Lee αιφνιδίασε τον Grant επιτιθέμενος στον μεγαλύτερο στρατό της Ένωσης στη Μάχη του Wilderness (5–7 Μαΐου), με αποτέλεσμα πολλές απώλειες και από τις δύο πλευρές.Σε αντίθεση με τους προκατόχους του στο Eastern Theatre, ο Grant δεν απέσυρε τον στρατό του μετά από αυτή την οπισθοδρόμηση, αλλά αντ' αυτού έκανε ελιγμούς προς τα νοτιοανατολικά, συνεχίζοντας την προσπάθειά του να παρεμβάλει τις δυνάμεις του μεταξύ Lee και Richmond, αλλά ο στρατός του Lee μπόρεσε να μπει σε θέση για να εμποδίσει αυτόν τον ελιγμό.Στη Μάχη της Σποτσιλβάνια Δικαστικό Μέγαρο (8–21 Μαΐου), ο Γκραντ επιτέθηκε επανειλημμένα σε τμήματα της αμυντικής γραμμής της Συνομοσπονδίας, ελπίζοντας σε μια σημαντική ανακάλυψη, αλλά τα μόνα αποτελέσματα ήταν και πάλι πολλές απώλειες και για τις δύο πλευρές.Ο Γκραντ έκανε ξανά ελιγμούς, συναντώντας τον Λι στον ποταμό Βόρεια Άννα (Μάχη της Βόρειας Άννας, 23–26 Μαΐου).Εδώ, ο Lee κατείχε έξυπνες αμυντικές θέσεις που παρείχαν την ευκαιρία να νικήσει τμήματα του στρατού του Grant, αλλά η ασθένεια εμπόδισε τον Lee να επιτεθεί έγκαιρα για να παγιδεύσει τον Grant.Η τελευταία μεγάλη μάχη της εκστρατείας διεξήχθη στο Cold Harbor (31 Μαΐου – 12 Ιουνίου), όπου ο Grant στοιχηματίστηκε ότι ο στρατός του Lee ήταν εξαντλημένος και διέταξε μια μαζική επίθεση εναντίον ισχυρών αμυντικών θέσεων, με αποτέλεσμα δυσανάλογα βαριές απώλειες της Ένωσης.Καταφεύγοντας στον ελιγμό για τελευταία φορά, ο Γκραντ εξέπληξε τον Λι διασχίζοντας κρυφά τον ποταμό Τζέιμς, απειλώντας να καταλάβει την πόλη της Πετρούπολης, η απώλεια της οποίας θα καταδίκαζε την πρωτεύουσα της Συνομοσπονδίας.Η επακόλουθη πολιορκία της Πετρούπολης (Ιούνιος 1864 – Μάρτιος 1865) οδήγησε στην τελική παράδοση του στρατού του Lee τον Απρίλιο του 1865 και στο τέλος του Εμφυλίου Πολέμου.Η εκστρατεία περιελάμβανε δύο επιδρομές μεγάλης εμβέλειας από το ιππικό της Ένωσης υπό τον Ταγματάρχη Φίλιπ Σέρινταν.Σε μια επιδρομή προς το Ρίτσμοντ, ο διοικητής του Συνομοσπονδιακού ιππικού Ταγματάρχης JEB Stuart τραυματίστηκε θανάσιμα στη μάχη του Yellow Tavern (11 Μαΐου).Σε μια επιδρομή που προσπαθούσε να καταστρέψει τον Κεντρικό Σιδηρόδρομο της Βιρτζίνια προς τα δυτικά, ο Σέρινταν ματαιώθηκε από τον Ταγματάρχη Γουέιντ Χάμπτον στη Μάχη του Σταθμού Τρέβιλιαν (11–12 Ιουνίου), τη μεγαλύτερη μάχη ιππικού του πολέμου.Αν και ο Γκραντ υπέστη σοβαρές απώλειες κατά τη διάρκεια της εκστρατείας, ήταν μια στρατηγική νίκη της Ένωσης.Προκάλεσε αναλογικά μεγαλύτερες απώλειες στον στρατό του Λι και τον οδήγησε σε μια πολιορκία στο Ρίτσμοντ και την Πετρούπολη της Βιρτζίνια, σε λίγο περισσότερο από οκτώ εβδομάδες.