Ludwig schlug vor, auf das Königreich Neapel zu verzichten, falls Clemens Johanna entthronen sollte.Nachdem der Papst dies abgelehnt hatte, brach Ludwig im April 1350 zu seinem zweiten neapolitanischen Feldzug auf. Er unterdrückte eine Meuterei unter seinen Söldnern, während er und seine Truppen auf die Ankunft weiterer Truppen in Barletta warteten.Während er in Richtung Neapel marschierte, stieß er in vielen Städten auf Widerstand, da seine Vorhut, die unter dem Kommando von Stephan Lackfi stand, für ihre Grausamkeit berüchtigt war.Während des Feldzugs führte Ludwig persönlich Angriffe an und kletterte zusammen mit seinen Soldaten auf die Stadtmauern, wobei er sein eigenes Leben gefährdete.Während der Belagerung von Canosa di Puglia stürzte Ludwig von einer Leiter in den Burggraben, als ihn ein Verteidiger der Festung mit einem Stein schlug.Ohne zu zögern sprang er in einen Fluss, um einen jungen Soldaten zu retten, der auf seinen Befehl hin mitgerissen wurde, als er eine Furt erkundete.Während der Belagerung von Aversa durchbohrte ein Pfeil Ludwigs linkes Bein.Nach der Eroberung Aversas durch ungarische Truppen am 3. August flohen Königin Johanna und ihr Mann erneut aus Neapel.Ludwig entschloss sich jedoch, nach Ungarn zurückzukehren.Laut dem Zeithistoriker Matteo Villani versuchte Ludwig, „das Königreich zu verlassen, ohne sein Gesicht zu verlieren“, nachdem ihm das Geld ausgegangen war und er den Widerstand der örtlichen Bevölkerung erlebt hatte.