1565 সালে মাল্টার গ্রেট অবরোধ ঘটে যখন অটোমান সাম্রাজ্য মাল্টা দ্বীপটি জয় করার চেষ্টা করে, তখন নাইটস হসপিটালারের অধীনে ছিল।18 মে থেকে 11 সেপ্টেম্বর 1565 পর্যন্ত প্রায় চার মাস অবরোধ চলে।নাইট হসপিটালার 1530 সাল থেকে মাল্টায় সদর দপ্তর ছিল, রোডস অবরোধের পর 1522 সালে অটোমানদের দ্বারা রোডস থেকে বিতাড়িত হওয়ার পর।1551 সালে অটোমানরা প্রথম মাল্টা দখল করার চেষ্টা করে কিন্তু ব্যর্থ হয়।1565 সালে, সুলেমান দ্য ম্যাগনিফিসেন্ট, অটোমান সুলতান মাল্টা নেওয়ার দ্বিতীয় প্রচেষ্টা করেছিলেন।প্রায় 6,000 পদাতিক সৈন্য সহ প্রায় 500 জন নাইটস, অবরোধ প্রতিরোধ করে এবং আক্রমণকারীদের প্রতিহত করে।এই বিজয় ষোড়শ শতাব্দীর ইউরোপের সবচেয়ে পালিত ঘটনাগুলির মধ্যে একটি হয়ে ওঠে, ভলতেয়ার বলেছিলেন: "মাল্টার অবরোধের চেয়ে আর কিছুই ভালভাবে জানা যায় না।"এটি নিঃসন্দেহে উসমানীয় অপরাজেয়তার ইউরোপীয় ধারণার চূড়ান্ত ক্ষয় ঘটায়, যদিও ভূমধ্যসাগর বহু বছর ধরে খ্রিস্টান জোট এবং মুসলিম তুর্কিদের মধ্যে প্রতিদ্বন্দ্বিতা অব্যাহত রেখেছে।অবরোধটি ছিল ভূমধ্যসাগর নিয়ন্ত্রণের জন্য খ্রিস্টান জোট এবং ইসলামিক অটোমান সাম্রাজ্যের মধ্যে একটি ক্রমবর্ধমান প্রতিযোগিতার চূড়ান্ত পরিণতি, একটি প্রতিযোগিতা যার মধ্যে 1551 সালে মাল্টায় তুর্কি আক্রমণ, জেরবা যুদ্ধে একটি মিত্র খ্রিস্টান নৌবহরের অটোমান ধ্বংস অন্তর্ভুক্ত ছিল। 1560, এবং 1571 সালে লেপান্তোর যুদ্ধে অটোমানদের নিষ্পত্তিমূলক পরাজয়।