През март 2020 г., на фона на политически катаклизъм, Мухидин Ясин беше назначен за осми министър-председател на Малайзия след внезапната оставка на Махатхир Мохамад.Той ръководи новото национално коалиционно правителство на Perikatan.Малко след като встъпи в длъжност, пандемията от COVID-19 удари Малайзия, което накара Muhyiddin да наложи малайзийската заповед за контрол на движението (MCO) през март 2020 г., за да ограничи нейното разпространение.През този период също бившият министър-председател Наджиб Разак беше осъден по обвинения в корупция през юли 2020 г., отбелязвайки първия път, когато министър-председател на Малайзия беше изправен пред подобна присъда.2021 г. донесе допълнителни предизвикателства за администрацията на Muhyiddin.През януари Yang di-Pertuan Agong обяви национално извънредно положение, спря парламентарните сесии и изборите и позволи на правителството да приема закони без законодателно одобрение поради продължаващата пандемия и политическа нестабилност.Въпреки тези предизвикателства, правителството въведе национална програма за ваксиниране срещу COVID-19 през февруари.През март обаче дипломатическите отношения между Малайзия и Северна Корея бяха прекъснати, след като жалбата за екстрадиция на севернокорейски бизнесмен в САЩ беше отхвърлена от Върховния съд на Куала Лумпур.До август 2021 г. политическата и здравната криза се засилиха, като Muhyiddin беше изправен пред широка критика за справянето на правителството с пандемията и икономическия спад.Това доведе до загуба на подкрепата на мнозинството в парламента.Вследствие на това Muhyiddin подаде оставка като министър-председател на 16 август 2021 г. След оставката си той беше определен за служебен министър-председател от Yang di-Pertuan Agong до избора на подходящ приемник.