През март 1864 г. Грант е призован от Западния театър, повишен в генерал-лейтенант и му е дадено командване на всички армии на Съюза.Генерал-майор Уилям Текумзех Шърман наследи Грант в командването на повечето западни армии.Грант и президентът Ейбрахам Линкълн измислиха координирана стратегия, която щеше да удари сърцето на Конфедерацията от различни посоки: Грант, Мийд и Бенджамин Бътлър срещу Лий близо до Ричмънд, Вирджиния;Франц Сигел в долината Шенандоа;Шърман да нахлуе в Джорджия, да победи Джоузеф Е. Джонстън и да превземе Атланта;Джордж Крук и Уилям У. Аверел да действат срещу железопътни линии за доставки в Западна Вирджиния;и Натаниел Банкс за превземане на Мобил, Алабама.Това беше първият път, когато армиите на Съюза ще имат координирана офанзивна стратегия в редица театри.Въпреки че предишните кампании на Съюза във Вирджиния бяха насочени към столицата на Конфедерацията Ричмънд като тяхна основна цел, този път целта беше да се превземе Ричмънд, като се цели унищожаването на армията на Лий.Линкълн отдавна е защитавал тази стратегия за своите генерали, признавайки, че градът със сигурност ще падне след загубата на основната си отбранителна армия.Грант нареди на Мийд: "Където Лий отиде, там ще отидеш и ти."Въпреки че се надяваше на бърза, решителна битка, Грант беше готов да води война на изтощение.Той възнамеряваше да „удря непрекъснато въоръжените сили на врага и неговите ресурси, докато чрез просто изтощение, ако не по друг начин, не трябваше да му остане нищо друго освен еднакво подчинение с лоялната част от нашата обща страна на конституцията и законите на страната."Жертвите както на Съюза, така и на Конфедерацията можеха да бъдат големи, но Съюзът разполагаше с по-големи ресурси, за да замени изгубените войници и оборудване.Пресичайки река Рапидан на 4 май 1864 г., Грант се опита да победи армията на Лий, като бързо постави силите си между Лий и Ричмънд и покани открита битка.Лий изненада Грант, като атакува по-голямата армия на Съюза в битката при пустинята (5-7 май), което доведе до много жертви и от двете страни.За разлика от своите предшественици в Източния театър, Грант не изтегля армията си след този неуспех, а вместо това маневрира на югоизток, възобновявайки опита си да намеси силите си между Лий и Ричмънд, но армията на Лий успя да заеме позиция, за да блокира тази маневра.В битката при Съдебната палата на Спотсилвания (8-21 май) Грант многократно атакува сегменти от отбранителната линия на Конфедерацията, надявайки се на пробив, но единствените резултати отново бяха много загуби и за двете страни.Грант маневрира отново, срещайки Лий при река Северна Анна (Битката при Северна Анна, 23-26 май).Тук Лий държеше умни отбранителни позиции, които дадоха възможност да победят части от армията на Грант, но болестта попречи на Лий да атакува навреме, за да хване Грант в капан.Последната голяма битка на кампанията се води при Колд Харбър (31 май – 12 юни), в която Грант залага, че армията на Лий е изтощена и нарежда масивно нападение срещу силни отбранителни позиции, което води до непропорционално големи загуби на Съюза.Прибягвайки до маневриране за последен път, Грант изненада Лий, като пресича крадешком река Джеймс, заплашвайки да превземе град Петербург, загубата на който би обрекла столицата на Конфедерацията.Произтичащата обсада на Петербург (юни 1864 – март 1865) доведе до евентуалната капитулация на армията на Лий през април 1865 г. и края на Гражданската война.Кампанията включва два далечни нападения от кавалерия на Съюза под командването на генерал-майор Филип Шеридан.При рейд към Ричмънд, командирът на кавалерията на Конфедерацията генерал-майор ДЖЕБ Стюарт е смъртоносно ранен в битката при Жълта таверна (11 май).В нападение, опитващо се да унищожи централната железопътна линия на Вирджиния на запад, Шеридан беше осуетен от генерал-майор Уейд Хамптън в битката при гара Тревилиан (11-12 юни), най-голямата кавалерийска битка на войната.Въпреки че Грант претърпя сериозни загуби по време на кампанията, това беше стратегическа победа на Съюза.Той нанася пропорционално по-големи загуби на армията на Лий и я маневрира в обсада при Ричмънд и Петербург, Вирджиния, за малко повече от осем седмици.