У березні 1864 року Грант був викликаний із Західного театру, отримав звання генерал-лейтенанта і отримав командування всіма арміями Союзу.Генерал-майор Вільям Текумсе Шерман змінив Гранта в командуванні більшістю західних армій.Грант і президент Авраам Лінкольн розробили скоординовану стратегію, яка мала вдарити по серцю Конфедерації з кількох напрямків: Грант, Мід і Бенджамін Батлер проти Лі поблизу Річмонда, штат Вірджинія;Франц Сігель у долині Шенандоа;Шерману вторгнутися в Джорджію, перемогти Джозефа Е. Джонстона та захопити Атланту;Джордж Крук і Вільям У. Аверелл діяли проти залізничних ліній постачання в Західній Вірджинії;і Натаніель Бенкс, щоб захопити Мобіл, штат Алабама.Це був перший випадок, коли армії Союзу мали скоординовану стратегію наступу на кількох театрах.Хоча попередні кампанії Союзу у Вірджинії головною метою були столиця Конфедерації Річмонд, цього разу метою було захопити Річмонд, прагнучи знищити армію Лі.Лінкольн давно відстоював цю стратегію для своїх генералів, визнаючи, що місто неодмінно впаде після втрати основної оборонної армії.Грант наказав Міді: «Куди піде Лі, туди підеш і ти».Хоча він сподівався на швидку, вирішальну битву, Грант був готовий вести війну на виснаження.Він мав на увазі «безперервно завдавати ударів по збройній силі ворога та його ресурсам, доки через просте виснаження, якщо не інакше, йому не залишиться нічого, крім рівного підпорядкування конституції та лояльній частині нашої спільної країни закони країни».Втрати як Союзу, так і Конфедерації могли бути високими, але Союз мав більше ресурсів для заміни втрачених солдатів і обладнання.Перетнувши річку Рапідан 4 травня 1864 року, Грант прагнув перемогти армію Лі, швидко розмістивши свої сили між Лі та Річмондом і запросивши відкритий бій.Лі здивував Гранта, атакувавши більшу армію Союзу в битві в пустелі (5–7 травня), що призвело до багатьох втрат з обох сторін.На відміну від своїх попередників на Східному театрі, Грант не вивів свою армію після цієї невдачі, а натомість маневрував на південний схід, продовживши спробу вставити свої сили між Лі та Річмондом, але армія Лі змогла зайняти позицію, щоб заблокувати цей маневр.Під час битви при Будинку суду Спотсільванії (8–21 травня) Грант неодноразово атакував сегменти оборонної лінії Конфедерації, сподіваючись на прорив, але єдиним результатом знову були численні втрати для обох сторін.Грант знову здійснив маневр, зустрівши Лі біля річки Норт-Анна (битва при Норт-Анні, 23–26 травня).Тут Лі займав розумні оборонні позиції, які давали можливість перемогти частини армії Гранта, але хвороба завадила Лі атакувати вчасно, щоб зловити Гранта в пастку.Остання велика битва кампанії відбулася під Колд-Харбором (31 травня – 12 червня), у якій Грант зробив ставку на те, що армія Лі виснажена, і наказав розпочати масований штурм сильних оборонних позицій, що призвело до непропорційно значних втрат Союзу.Вдавшись до маневру в останній раз, Грант здивував Лі, непомітно перетнувши річку Джеймс, погрожуючи захопити місто Петербург, втрата якого прирекла б столицю Конфедерації на загибель.У результаті облога Петербурга (червень 1864 – березень 1865) призвела до остаточної капітуляції армії Лі в квітні 1865 року та кінця громадянської війни.Кампанія включала два дальні рейди кавалерії Союзу під командуванням генерал-майора Філіпа Шерідана.Під час рейду на Річмонд командир кавалерії Конфедерації генерал-майор Джеб Стюарт був смертельно поранений у битві при Жовтій Таверні (11 травня).Під час рейду, спрямованого на знищення центральної залізниці Вірджинії на заході, Шерідан був зірваний генерал-майором Уейдом Гемптоном у битві біля Тревіліанської станції (11–12 червня), найбільшій кавалерійській битві війни.Хоча Грант зазнав серйозних втрат під час кампанії, це була стратегічна перемога Союзу.Він завдав пропорційно вищих втрат армії Лі та перевів її в облогу Річмонда та Петербурга, Вірджинія, трохи більше ніж за вісім тижнів.