Iminungkahi ni Louis na talikuran ang Kaharian ng Naples kung pinatalsik ni Clement sa trono si Joanna.Matapos tumanggi ang papa, umalis si Louis para sa kanyang ikalawang kampanyang Neapolitan noong Abril 1350. Pinigilan niya ang isang pag-aalsa na naganap sa kanyang mga mersenaryo habang siya at ang kanyang mga tropa ay naghihintay sa pagdating ng karagdagang mga tropa sa Barletta.Habang nagmamartsa patungo sa Naples, nahaharap siya sa paglaban sa maraming bayan dahil ang kanyang mga taliba, na nasa ilalim ng utos ni Stephen Lackfi, ay naging kilala sa kanilang kalupitan.Sa panahon ng kampanya, personal na pinamunuan ni Louis ang mga pag-atake at umakyat sa mga pader ng lungsod kasama ang kanyang mga sundalo, na inilalagay sa panganib ang kanyang sariling buhay.Habang kinukubkob ang Canosa di Puglia, nahulog si Louis sa moat mula sa isang hagdan nang hampasin siya ng isang tagapagtanggol ng kuta ng bato.Lumusong siya sa isang ilog nang walang pag-aalinlangan upang iligtas ang isang batang sundalo na tinangay habang naggalugad sa isang tawiran sa kanyang utos.Isang palaso ang tumusok sa kaliwang paa ni Louis sa panahon ng pagkubkob sa Aversa.Matapos ang pagbagsak ng Aversa sa mga tropang Hungarian noong Agosto 3, muling tumakas si Reyna Joanna at ang kanyang asawa mula sa Naples.Gayunpaman, nagpasya si Louis na bumalik sa Hungary.Ayon sa kontemporaneong mananalaysay na si Matteo Villani, tinangka ni Louis na "umalis sa kaharian nang hindi nawawalan ng mukha" matapos siyang maubusan ng pera at maranasan ang paglaban ng lokal na populasyon.