Noong Marso 2020, sa gitna ng kaguluhan sa pulitika, hinirang si Muhyiddin Yassin bilang ikawalong Punong Ministro ng Malaysia kasunod ng biglaang pagbibitiw ni Mahathir Mohamad.Pinamunuan niya ang bagong pamahalaang koalisyon ng Perikatan Nasional.Di-nagtagal pagkatapos manungkulan, tumama ang pandemya ng COVID-19 sa Malaysia, na nag-udyok kay Muhyiddin na ipatupad ang Malaysian movement control order (MCO) noong Marso 2020 upang pigilan ang pagkalat nito.Nakita rin sa panahong ito ang dating Punong Ministro na si Najib Razak na hinatulan sa mga paratang ng katiwalian noong Hulyo 2020, na minarkahan ang unang pagkakataon na nahaharap ang isang Punong Ministro ng Malaysia ng ganoong paghatol.Ang taong 2021 ay nagdala ng karagdagang mga hamon para sa administrasyon ni Muhyiddin.Noong Enero, idineklara ng Yang di-Pertuan Agong ang isang pambansang estado ng emerhensiya, pinahinto ang mga sesyon ng parlyamentaryo at mga halalan, at pinahihintulutan ang pamahalaan na magpatibay ng mga batas nang walang pag-apruba ng lehislatibo dahil sa patuloy na pandemya at kawalang-tatag sa pulitika.Sa kabila ng mga hamon na ito, inilunsad ng gobyerno ang isang pambansang programa sa pagbabakuna sa COVID-19 noong Pebrero.Gayunpaman, noong Marso, ang diplomatikong relasyon sa pagitan ng Malaysia at Hilagang Korea ay pinutol matapos tanggihan ng Mataas na Hukuman ng Kuala Lumpur ang apela sa extradition ng isang negosyanteng North Korea sa US.Pagsapit ng Agosto 2021, tumindi ang mga krisis sa politika at kalusugan, kung saan si Muhyiddin ay nahaharap sa malawakang kritisismo para sa paghawak ng gobyerno sa pandemya at pagbagsak ng ekonomiya.Nagresulta ito sa pagkawala niya ng mayoryang suporta sa parlamento.Dahil dito, si Muhyiddin ay nagbitiw bilang Punong Ministro noong Agosto 16, 2021. Kasunod ng kanyang pagbibitiw, siya ay itinalaga bilang tagapag-alaga na Punong Ministro ng Yang di-Pertuan Agong hanggang sa mapili ang isang angkop na kahalili.