Ang administrasyong Kennedy ay nagpatuloy sa paghahanap ng mga paraan upang patalsikin si Castro kasunod ng Bay of Pigs Invasion, nag-eksperimento sa iba't ibang paraan ng palihim na pagpapadali sa pagpapabagsak ng gobyerno ng Cuban.Malaki ang pag-asa sa programa ng mga pag-atake ng terorista at iba pang mga operasyon ng destabilisasyon na kilala bilang Operation Mongoose, na ginawa sa ilalim ng administrasyong Kennedy noong 1961. Nalaman ni Khrushchev ang proyekto noong Pebrero 1962, at ang mga paghahanda sa pag-install ng mga nuclear missiles ng Sobyet sa Cuba ay isinagawa bilang tugon.Naalarma, isinasaalang-alang ni Kennedy ang iba't ibang mga reaksyon.Sa huli ay tumugon siya sa pag-install ng mga nuclear missiles sa Cuba na may naval blockade, at nagbigay siya ng ultimatum sa Unyong Sobyet .Si Khrushchev ay umatras mula sa isang komprontasyon, at inalis ng Unyong Sobyet ang mga missile bilang kapalit ng isang pampublikong pangako ng Amerika na hindi na muling sasalakayin ang Cuba pati na rin ang isang lihim na pakikitungo upang alisin ang mga missile ng US mula sa Turkey.Nang maglaon ay inamin ni Castro na "Sana ay sumang-ayon ako sa paggamit ng mga sandatang nuklear. ... tinanggap namin na ito ay magiging isang digmaang nuklear pa rin, at na kami ay mawawala."Ang Cuban Missile Crisis (Oktubre–Nobyembre 1962) ay nagdala sa mundo na mas malapit sa digmaang nuklear kaysa dati.Ang resulta ng krisis ay humantong sa mga unang pagsisikap sa nuclear arm race sa nuclear disarmament at pagpapabuti ng mga relasyon, kahit na ang unang kasunduan sa pagkontrol ng armas ng Cold War, ang Antarctic Treaty, ay nagsimula noong 1961.Noong 1964, nagawang patalsikin siya ng mga kasamahan ni Khrushchev sa Kremlin, ngunit pinahintulutan siya ng mapayapang pagreretiro.Inakusahan ng kabastusan at kawalan ng kakayahan, sinabi ni John Lewis Gaddis na si Khrushchev ay kinikilala rin sa pagsira sa agrikultura ng Sobyet, na nagdala sa mundo sa bingit ng digmaang nukleyar at na si Khrushchev ay naging isang 'internasyonal na kahihiyan' nang pinahintulutan niya ang pagtatayo ng Berlin Wall.