Noong Marso 1864, ipinatawag si Grant mula sa Western Theater, na-promote bilang tenyente heneral, at binigyan ng utos ng lahat ng hukbo ng Unyon.Si Maj. Gen. William Tecumseh Sherman ang humalili kay Grant sa pamumuno ng karamihan sa mga hukbong kanluranin.Gumawa sina Grant at Pangulong Abraham Lincoln ng isang pinagsama-samang diskarte na tatama sa gitna ng Confederacy mula sa maraming direksyon: Grant, Meade, at Benjamin Butler laban kay Lee malapit sa Richmond, Virginia;Franz Sigel sa Shenandoah Valley;Sherman upang salakayin ang Georgia, talunin si Joseph E. Johnston, at makuha ang Atlanta;George Crook at William W. Averell upang gumana laban sa mga linya ng supply ng riles sa West Virginia;at Nathaniel Banks upang makuha ang Mobile, Alabama.Ito ang unang pagkakataon na ang mga hukbo ng Unyon ay magkakaroon ng koordinadong diskarte sa opensiba sa ilang mga sinehan.Bagama't ang mga nakaraang kampanya ng Unyon sa Virginia ay naka-target sa Confederate na kabisera ng Richmond bilang kanilang pangunahing layunin, sa pagkakataong ito ang layunin ay makuha ang Richmond sa pamamagitan ng pagpuntirya para sa pagkawasak ng hukbo ni Lee.Matagal nang itinaguyod ni Lincoln ang estratehiyang ito para sa kanyang mga heneral, na kinikilala na ang lungsod ay tiyak na babagsak pagkatapos ng pagkawala ng pangunahing hukbong nagtatanggol nito.Utos ni Grant kay Meade, "Kung saan man pumunta si Lee, doon ka rin pupunta."Bagama't umaasa siya para sa isang mabilis, mapagpasyang labanan, handa si Grant na labanan ang isang digmaan ng attrisyon.Ang ibig niyang sabihin ay "patuloy na martilyo laban sa sandatahang lakas ng kaaway at sa kanyang mga mapagkukunan hanggang sa pamamagitan lamang ng pagkasira, kung walang ibang paraan, ay dapat na walang natitira sa kanya kundi isang pantay na pagpapasakop sa tapat na seksyon ng ating karaniwang bansa sa konstitusyon at mga batas ng lupain."Ang parehong Union at Confederate na nasawi ay maaaring mataas, ngunit ang Unyon ay may mas malaking mapagkukunan upang palitan ang mga nawalang sundalo at kagamitan.Sa pagtawid sa Rapidan River noong Mayo 4, 1864, hinangad ni Grant na talunin ang hukbo ni Lee sa pamamagitan ng mabilis na paglalagay ng kanyang mga puwersa sa pagitan nina Lee at Richmond at nag-aanyaya sa isang bukas na labanan.Sinurpresa ni Lee si Grant sa pamamagitan ng pag-atake sa mas malaking hukbo ng Unyon sa Labanan sa Ilang (Mayo 5–7), na nagresulta sa maraming kaswalti sa magkabilang panig.Hindi tulad ng kanyang mga nauna sa Eastern Theater, hindi inalis ni Grant ang kanyang hukbo kasunod ng pag-urong na ito ngunit sa halip ay nagmaniobra sa timog-silangan, na ipinagpatuloy ang kanyang pagtatangka na i-interpose ang kanyang mga puwersa sa pagitan ni Lee at Richmond ngunit ang hukbo ni Lee ay nakalagay sa posisyon upang harangan ang maniobra na ito.Sa Battle of Spotsylvania Court House (Mayo 8–21), paulit-ulit na inatake ni Grant ang mga segment ng Confederate defensive line, umaasa na magkaroon ng breakthrough ngunit ang tanging resulta ay muling maraming pagkatalo para sa magkabilang panig.Nagmaniobra muli si Grant, nakilala si Lee sa North Anna River (Labanan ng North Anna, Mayo 23–26).Dito, si Lee ay humawak ng matalinong mga posisyon sa pagtatanggol na nagbigay ng pagkakataon na talunin ang ilang bahagi ng hukbo ni Grant ngunit ang sakit ay humadlang kay Lee na umatake sa oras upang bitag si Grant.Ang huling malaking labanan ng kampanya ay isinagawa sa Cold Harbor (Mayo 31 – Hunyo 12), kung saan sumugal si Grant na ang hukbo ni Lee ay pagod na at nag-utos ng malawakang pag-atake laban sa malalakas na posisyong nagtatanggol, na nagresulta sa hindi katimbang na mabibigat na kaswalti ng Unyon.Nang magmaniobra sa huling pagkakataon, ginulat ni Grant si Lee sa pamamagitan ng palihim na pagtawid sa James River, na nagbabantang sakupin ang lungsod ng Petersburg, na ang pagkawala nito ay magpapahamak sa kabisera ng Confederate.Ang nagresultang pagkubkob sa Petersburg (Hunyo 1864 – Marso 1865) ay humantong sa pagsuko ng hukbo ni Lee noong Abril 1865 at ang pagtatapos ng Digmaang Sibil.Kasama sa kampanya ang dalawang pangmatagalang pagsalakay ng Union cavalry sa ilalim ni Maj. Gen. Philip Sheridan.Sa isang pagsalakay patungo sa Richmond, nasugatan ng kamatayan ang Confederate cavalry commander na si Maj. Gen. JEB Stuart sa Labanan sa Yellow Tavern (Mayo 11).Sa isang pagsalakay na nagtatangkang wasakin ang Virginia Central Railroad sa kanluran, si Sheridan ay napigilan ni Maj. Gen. Wade Hampton sa Battle of Trevilian Station (Hunyo 11–12), ang pinakamalaking labanan ng mga kabalyero sa digmaan.Bagama't dumanas ng matinding pagkatalo si Grant sa panahon ng kampanya, ito ay isang estratehikong tagumpay ng Unyon.Nagdulot ito ng proporsyonal na mas mataas na pagkatalo sa hukbo ni Lee at minaniobra ito sa isang pagkubkob sa Richmond at Petersburg, Virginia, sa loob lamang ng walong linggo.