I mars 2020, midt i en politisk omveltning, ble Muhyiddin Yassin utnevnt til Malaysias åttende statsminister etter Mahathir Mohamads plutselige avgang.Han ledet den nye Perikatan Nasional-koalisjonsregjeringen.Kort tid etter tiltredelsen rammet COVID-19-pandemien Malaysia, noe som fikk Muhyiddin til å håndheve den malaysiske bevegelseskontrollordren (MCO) i mars 2020 for å dempe spredningen.I denne perioden ble også tidligere statsminister Najib Razak dømt på anklager om korrupsjon i juli 2020, og markerte første gang en malaysisk statsminister møtte en slik domfellelse.Året 2021 ga ytterligere utfordringer for Muhyiddins administrasjon.I januar erklærte Yang di-Pertuan Agong en nasjonal unntakstilstand, og stoppet parlamentariske sesjoner og valg, og tillot regjeringen å vedta lover uten lovgivende godkjenning på grunn av den pågående pandemien og den politiske ustabiliteten.Til tross for disse utfordringene rullet regjeringen ut et nasjonalt COVID-19-vaksinasjonsprogram i februar.I mars ble imidlertid de diplomatiske forbindelsene mellom Malaysia og Nord-Korea brutt etter at en nordkoreansk forretningsmanns anke om utlevering til USA ble avvist av Kuala Lumpurs høyesterett.I august 2021 forsterket de politiske og helsemessige krisene seg, med Muhyiddin som møtte omfattende kritikk for regjeringens håndtering av pandemien og den økonomiske nedgangen.Dette resulterte i at han mistet flertallsoppslutningen i parlamentet.Følgelig trakk Muhyiddin seg som statsminister 16. august 2021. Etter at han trakk seg, ble han utpekt som midlertidig statsminister av Yang di-Pertuan Agong inntil en passende etterfølger ble valgt.