Mesopotamia ble erobret av de akamenidiske perserne under Kyros den store i 539 fvt, og forble under persisk styre i to århundrer.I to århundrer med Achaemenid-herredømme blomstret både Assyria og Babylonia, spesielt Achaemenid-Assyria ble en viktig kilde til arbeidskraft for hæren og en brødkurv for økonomien.Mesopotamisk arameisk forble lingua franca i Achaemenid-riket, omtrent som det hadde gjort i assyrisk tid.Achaemenid-perserne, i motsetning til ny-assyrerne, blandet seg minimalt inn i de indre anliggender i deres territorier, og fokuserte i stedet på den konsekvente flyten av hyllest og skatter.^[40]Athura, kjent som Assyria i det akamenidiske riket, var en region i Øvre Mesopotamia fra 539 til 330 fvt.Det fungerte som et militært protektorat snarere enn et tradisjonelt satrapi.Achaemenidiske inskripsjoner beskriver Athura som en 'dahyu', tolket som en gruppe mennesker eller et land og dets folk, uten administrative implikasjoner.^[41] Athura omfattet de fleste av de tidligere neo-assyriske imperiets territorier, nå deler av Nord-Irak, nordvest i Iran, nordøst i Syria og sørøst i Anatolia, men ekskluderteEgypt og Sinai-halvøya.^[42] Assyriske soldater var fremtredende i det akamenidiske militæret som tungt infanteri.^[43] Til tross for innledende ødeleggelser, var Athura en velstående region, spesielt innen landbruk, i motsetning til tidligere oppfatninger om at det var en ødemark.^[42]