På Cuba tok 26. juli-bevegelsen, ledet av unge revolusjonære Fidel Castro og Che Guevara, makten i den cubanske revolusjonen 1. januar 1959, og veltet president Fulgencio Batista, hvis upopulære regime hadde blitt nektet våpen av Eisenhower-administrasjonen.Selv om Fidel Castros første nektet å kategorisere sin nye regjering som sosialistisk og gjentatte ganger benektet å være kommunist, utnevnte Castro marxister til seniorregjering og militære stillinger.Det viktigste var at Che Guevara ble sentralbanksjef og deretter industriminister.Diplomatiske forbindelser mellom Cuba og USA fortsatte en stund etter Batistas fall, men president Eisenhower forlot bevisst hovedstaden for å unngå å møte Castro under sistnevntes tur til Washington, DC i april, og overlot visepresident Richard Nixon til å lede møtet i hans sted. .Cuba begynte å forhandle om våpenkjøp fra østblokken i mars 1960. I mars samme år ga Eisenhower godkjenning til CIAs planer og finansiering for å styrte Castro.I januar 1961, like før han forlot vervet, kuttet Eisenhower formelt forholdet til den cubanske regjeringen.Den april gjennomførte administrasjonen til den nyvalgte amerikanske presidenten John F. Kennedy den mislykkede CIA-organiserte skipsbårne invasjonen av øya ved Playa Girón og Playa Larga i Santa Clara-provinsen – en fiasko som offentlig ydmyket USA.Castro svarte med å offentlig omfavne marxismen-leninismen, og Sovjetunionen lovet å gi ytterligere støtte.I desember startet den amerikanske regjeringen en kampanje med terrorangrep mot det cubanske folket og hemmelige operasjoner og sabotasje mot administrasjonen, i et forsøk på å styrte den cubanske regjeringen.