I mars 1864 ble Grant tilkalt fra Western Theatre, forfremmet til generalløytnant og gitt kommando over alle unionshærer.Generalmajor William Tecumseh Sherman etterfulgte Grant som kommando over de fleste av de vestlige hærene.Grant og president Abraham Lincoln utviklet en koordinert strategi som ville ramme hjertet av konføderasjonen fra flere retninger: Grant, Meade og Benjamin Butler mot Lee nær Richmond, Virginia;Franz Sigel i Shenandoah-dalen;Sherman for å invadere Georgia, beseire Joseph E. Johnston og fange Atlanta;George Crook og William W. Averell for å operere mot jernbaneforsyningslinjer i West Virginia;og Nathaniel Banks for å fange Mobile, Alabama.Dette var første gang unionshærene ville ha en koordinert offensiv strategi på tvers av en rekke teatre.Selv om tidligere unionskampanjer i Virginia var rettet mot den konfødererte hovedstaden Richmond som deres primære mål, var målet denne gangen å fange Richmond ved å sikte på ødeleggelsen av Lees hær.Lincoln hadde lenge tatt til orde for denne strategien for sine generaler, og erkjente at byen helt sikkert ville falle etter tapet av dens viktigste defensive hær.Grant beordret Meade: "Hvor Lee går, dit vil du også gå."Selv om han håpet på en rask, avgjørende kamp, ​​var Grant forberedt på å kjempe en utmattelseskrig.Han mente å "hamre kontinuerlig mot fiendens væpnede styrke og hans ressurser inntil ved ren utmattelse, om ikke på annen måte, det ikke skulle være noe overlatt til ham enn en likeverdig underkastelse med den lojale delen av vårt felles land til grunnloven og landets lover."Både unions- og konfødererte tap kan være høye, men unionen hadde større ressurser til å erstatte tapte soldater og utstyr.Grant krysset Rapidan-elven 4. mai 1864, forsøkte å beseire Lees hær ved raskt å plassere styrkene sine mellom Lee og Richmond og invitere til et åpent slag.Lee overrasket Grant ved å angripe den større unionshæren i slaget ved villmarken (5.–7. mai), noe som resulterte i mange tap på begge sider.I motsetning til sine forgjengere i Eastern Theatre, trakk ikke Grant hæren sin etter dette tilbakeslaget, men manøvrerte i stedet mot sørøst, og gjenopptok sitt forsøk på å sette inn styrkene sine mellom Lee og Richmond, men Lees hær var i stand til å komme i posisjon for å blokkere denne manøveren.I slaget ved Spotsylvania Court House (8.–21. mai) angrep Grant gjentatte ganger deler av den konfødererte forsvarslinjen, i håp om et gjennombrudd, men det eneste resultatet var igjen mange tap for begge sider.Grant manøvrerte igjen, og møtte Lee ved North Anna River (Slaget ved North Anna, 23.–26. mai).Her hadde Lee smarte defensive stillinger som ga en mulighet til å beseire deler av Grants hær, men sykdom hindret Lee i å angripe i tide for å fange Grant.Det siste store slaget i kampanjen ble utkjempet ved Cold Harbor (31. mai – 12. juni), der Grant gamblet om at Lees hær var utmattet og beordret et massivt angrep mot sterke forsvarsposisjoner, noe som resulterte i uforholdsmessig store unionskader.Grant ty til å manøvrere en siste gang, overrasket Lee ved å snikende krysse James River, og truet med å erobre byen Petersburg, hvis tap ville dømme den konfødererte hovedstaden.Den resulterende beleiringen av Petersburg (juni 1864 – mars 1865) førte til den eventuelle overgivelsen av Lees hær i april 1865 og slutten av borgerkrigen.Kampanjen inkluderte to langdistanseangrep av unionskavaleri under generalmajor Philip Sheridan.I et raid mot Richmond ble den konfødererte kavalerisjefen generalmajor JEB Stuart dødelig såret i slaget ved Yellow Tavern (11. mai).I et raid som forsøkte å ødelegge Virginia Central Railroad mot vest, ble Sheridan hindret av generalmajor Wade Hampton i slaget ved Trevilian Station (11.–12. juni), krigens største kavalerikamp.Selv om Grant led alvorlige tap under kampanjen, var det en strategisk Union-seier.Den påførte Lees hær proporsjonalt høyere tap og manøvrerte den til en beleiring ved Richmond og Petersburg, Virginia, på litt over åtte uker.