Island Number Ten, en liten øy ved foten av en tett dobbeltsving i elven, ble holdt av konføderasjonene fra krigens tidlige dager.Det var et utmerket sted for å hindre Unionens innsats for å invadere sør ved elven, da skip måtte nærme seg øya buer på og deretter sakte for å gjøre svingene.For forsvarerne hadde den imidlertid en medfødt svakhet ved at den var avhengig av en enkelt vei for forsyninger og forsterkninger.Hvis en fiendestyrke klarte å kutte den veien, ville garnisonen bli isolert og til slutt bli tvunget til å overgi seg.Unionsstyrker begynte beleiringen i mars 1862, kort tid etter at den konfødererte hæren forlot sin stilling i Columbus, Kentucky.Union Army of the Mississippi under brigadegeneral John Pope foretok de første sonder, og kom over land gjennom Missouri og okkuperte byen Point Pleasant, Missouri, nesten rett vest for øya og sør for New Madrid.To dager etter New Madrids fall, seilte Union-kanonbåter og morterflåter nedstrøms for å angripe øy nr. 10. I løpet av de neste tre ukene ble øyas forsvarere og styrker i de nærliggende støttebatteriene utsatt for et jevnt bombardement av flotiljen, for det meste utført av mørtler.Pope overtalte flaggoffiser Andrew Hull Foote til å sende en pistolbåt forbi batteriene, for å hjelpe ham med å krysse elven ved å holde unna alle sørlige pistolbåter og undertrykke konføderert artilleriild ved angrepspunktet.USS Carondelet, under kommandør Henry Walke, gled forbi øya natt til 4. april 1862. Dette ble fulgt av USS Pittsburg, under løytnant Egbert Thompson to netter senere.Med støtte fra disse to kanonbåtene var Pope i stand til å flytte hæren sin over elven og fange konføderasjonene overfor øya, som nå prøvde å trekke seg tilbake.De konfødererte var minst tre mot én i undertall, og innså at situasjonen deres var håpløs og bestemte seg for å overgi seg.Omtrent samtidig overga garnisonen på øya seg til flaggoffiser Foote og unionsflotiljen.Union-seieren markerte første gang den konfødererte hæren mistet en posisjon ved Mississippi-elven i kamp.Elven var nå åpen for Union Navy så langt som Fort Pillow, et lite stykke ovenfor Memphis.Bare tre uker senere falt New Orleans til en unionsflåte ledet av David G. Farragut, og konføderasjonen sto i fare for å bli delt i to langs elvelinjen.