Antiochus II's zoon Seleucus II Callinicus kwam rond 246 vGT op de troon.Seleucus II werd al snel dramatisch verslagen in de Derde Syrische Oorlog tegen Ptolemaeus III van
Egypte en moest vervolgens een burgeroorlog voeren tegen zijn eigen broer Antiochus Hierax.Door gebruik te maken van deze afleiding scheidden Bactrië en Parthië zich af van het rijk.Ook in Klein-Azië leek de Seleucidische dynastie de controle te verliezen: de Galliërs hadden zich volledig gevestigd in Galatië, semi-onafhankelijke semi-gehelleniseerde koninkrijken waren ontstaan in Bithynië, Pontus en Cappadocië, en de stad Pergamum in het westen was het doen gelden van zijn onafhankelijkheid onder de Attalid-dynastie.De Seleucidische economie begon de eerste tekenen van zwakte te vertonen toen de Galaten onafhankelijk werden en Pergamum de controle over kuststeden in Anatolië overnam.Daardoor slaagden ze erin het contact met het Westen gedeeltelijk te blokkeren.