Een opleving zou beginnen toen de jongste zoon van Seleucus II, Antiochus III de Grote, in 223 vGT de troon besteeg.Hoewel hij aanvankelijk niet succesvol was in de Vierde Syrische Oorlog tegen
Egypte , die leidde tot een nederlaag in de Slag bij Raphia (217 vGT), zou Antiochus bewijzen dat hij de grootste van de Seleucidische heersers was, na Seleucus I zelf.De volgende tien jaar bracht hij door op zijn anabasis (reis) door de oostelijke delen van zijn domein en herstelde hij opstandige vazallen als Parthië en Grieks-Bactria tot op zijn minst nominale gehoorzaamheid.Hij behaalde vele overwinningen, zoals de Slag om de berg Labus en de Slag om de Arius, en belegerde de Bactrische hoofdstad.Hij imiteerde zelfs Seleucus met een expeditie naar India, waar hij een ontmoeting had met koning Sophagasenus (Sanskriet: Subhagasena) die oorlogsolifanten ontving, misschien in overeenstemming met het bestaande verdrag en de alliantie die na de Seleuciden-
Mauryan- oorlog was opgesteld.