Vicente Fox Quesada, de kandidaat van de National Action Party (PAN), benadrukte de noodzaak om de infrastructuur te upgraden, het belastingstelsel en de arbeidswetgeving te moderniseren, te integreren met de Amerikaanse economie en particuliere investeringen in de energiesector mogelijk te maken. van Mexico op 2 juli 2000, waarmee een einde kwam aan PRI's 71 jaar durende controle over het kantoor.Als president zette Fox het neoliberale economische beleid voort dat zijn voorgangers van de PRI sinds de jaren tachtig hadden aangenomen.De eerste helft van zijn regering zag een verdere verschuiving van de federale regering naar rechts, sterke betrekkingen met de
Verenigde Staten en George W. Bush, mislukte pogingen om een belasting over de toegevoegde waarde op medicijnen in te voeren en een luchthaven in Texcoco te bouwen, en een diplomatiek conflict met de Cubaanse leider Fidel Castro.De moord op mensenrechtenadvocaat Digna Ochoa in 2001 deed twijfels rijzen over de toezegging van de regering Fox om te breken met het autoritaire verleden van het PRI-tijdperk.De regering-Fox raakte ook verwikkeld in diplomatieke conflicten met Venezuela en Bolivia nadat ze de oprichting van de vrijhandelszone van Amerika had gesteund, waartegen die twee landen zich verzetten.Zijn laatste ambtsjaar hield toezicht op de controversiële verkiezingen van 2006, waar de PAN-kandidaat Felipe Calderón tot winnaar werd uitgeroepen met een kleine marge boven López Obrador, die beweerde dat de verkiezingen frauduleus waren geweest en weigerde de resultaten te erkennen, en riep op tot protesten in het hele land.In hetzelfde jaar ontstond er onrust onder de bevolking in Oaxaca, waar de staking van een leraar uitmondde in protesten en gewelddadige confrontaties waarin werd gevraagd om het aftreden van gouverneur Ulises Ruiz Ortiz, en in de staat Mexico tijdens de San Salvador Atenco-rellen, waar de staat en de federale regeringen later door het Inter-Amerikaanse Hof voor de Rechten van de Mens schuldig bevonden aan mensenrechtenschendingen tijdens de gewelddadige repressie.Aan de andere kant werd Fox gecrediteerd voor het handhaven van de economische groei tijdens zijn regering en het verminderen van het armoedecijfer van 43,7% in 2000 tot 35,6% in 2006.