Selepas mengambil Belgrade, jalan ke Hungary dan Austria terbuka, tetapi Suleiman mengalihkan perhatiannya ke pulau Mediterranean Timur Rhodes, pangkalan rumah Knights Hospitaller.Suleiman membina kubu besar, Istana Marmaris, yang berfungsi sebagai pangkalan untuk Tentera Laut Uthmaniyyah.Selepas Pengepungan Rhodes selama lima bulan (1522), Rhodes menyerah kalah dan Suleiman membenarkan Knights of Rhodes berlepas.Penaklukan pulau itu menyebabkan Uthmaniyyah 50,000 hingga 60,000 orang mati akibat peperangan dan penyakit (dakwaan Kristian mencapai setinggi 64,000 kematian dalam pertempuran Uthmaniyyah dan 50,000 kematian akibat penyakit).