Bapa Suleiman telah menjadikan peperangan dengan Parsi sebagai keutamaan yang tinggi.Pada mulanya, Suleiman mengalihkan perhatian ke Eropah dan berpuas hati dengan menahan Parsi, yang disibukkan oleh musuhnya sendiri di timurnya.Selepas Suleiman menstabilkan sempadan Eropahnya, dia kini mengalihkan perhatiannya ke Parsi, pangkalan bagi puak Islam Syiah yang bersaing.Dinasti Safawi menjadi musuh utama selepas dua episod.Peperangan itu dicetuskan oleh pertikaian wilayah antara kedua-dua empayar, terutamanya apabila Bey of Bitlis memutuskan untuk meletakkan dirinya di bawah perlindungan Parsi.Juga, Tahmasp telah membunuh gabenor Baghdad, seorang simpatisan Suleiman.Dalam bidang diplomatik, Safavids telah terlibat dalam perbincangan dengan Habsburg untuk pembentukan pakatan Habsburg-Parsi yang akan menyerang Empayar Uthmaniyyah di dua bahagian.