Louis mencadangkan untuk meninggalkan Kerajaan Naples jika Clement menggulingkan Joanna.Selepas paus menolak, Louis berlepas untuk kempen Neapolitannya yang kedua pada April 1350. Dia menindas pemberontakan yang berlaku di kalangan tentera upahannya semasa dia dan tenteranya sedang menunggu ketibaan tentera selanjutnya di Barletta.Semasa berarak ke arah Naples, dia menghadapi tentangan di banyak bandar kerana barisan hadapannya, yang berada di bawah arahan Stephen Lackfi, telah terkenal dengan kekejaman mereka.Semasa kempen, Louis secara peribadi mengetuai serangan dan memanjat tembok kota bersama-sama tenteranya, membahayakan nyawanya sendiri.Semasa mengepung Canosa di Puglia, Louis jatuh ke dalam parit dari tangga apabila seorang pertahanan kubu memukulnya dengan batu.Dia terjun ke dalam sungai tanpa teragak-agak untuk menyelamatkan seorang askar muda yang dihanyutkan ketika meneroka sebuah ford atas arahannya.Anak panah menembusi kaki kiri Louis semasa pengepungan Aversa.Selepas kejatuhan Aversa kepada tentera Hungary pada 3 Ogos, Ratu Joanna dan suaminya sekali lagi melarikan diri dari Naples.Walau bagaimanapun, Louis memutuskan untuk kembali ke Hungary.Menurut ahli sejarah sezaman Matteo Villani, Louis cuba "meninggalkan kerajaan tanpa kehilangan muka" selepas dia kehabisan wang dan mengalami tentangan penduduk tempatan.